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妇科肿瘤(宫颈癌、卵巢癌)免疫治疗、免疫疗法的最新进展

来源:全球肿瘤医生网2019-02-27 17:06

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  近年来,妇科肿瘤的发病率在逐年增加,使得宫颈癌、卵巢癌这些名词对于我们来说已经不再陌生。宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤,除此之外,同卵巢癌和子宫内膜癌一起并为妇科的三大恶性肿瘤。妇科肿瘤对女性的危害大,早发现早诊断往往可以帮助治疗,提高患者的存活时间。

  靶向治疗与免疫治疗的快速进展,使得妇科肿瘤患者病情得到很大的改善。小编为您盘点一下获批的妇科肿瘤靶向治疗药物及免疫治疗药物。

  妇科肿瘤靶向治疗

  卵巢癌靶向治疗

  ①贝伐单抗

  ②PARP抑制剂

  Olaparib(奥拉帕尼,Lynparza),rucaparib(鲁卡帕尼,Rubraca)和niraparib(尼拉帕尼,Zejula)

  宫颈癌靶向治疗药物

  Bevacizumab(贝伐单抗,Avastin)

  子宫内膜癌靶向治疗

  使用激素或激素阻断药物来对抗癌症,治疗药物包括:

  Ø 孕激素:乙酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮

  Ø 他莫昔芬

  Ø 促黄体激素释放激素激动剂:戈舍瑞林(诺雷德®)和亮丙瑞林(醋酸亮丙瑞林®)。这些药物每1-3个月注射一次

  Ø 芳香酶抑制剂:来曲唑(弗隆®),阿那曲唑(瑞宁得®),依西美坦(阿诺新®)

  子宫肉瘤靶向治疗

  Ø Panzopinab(Votrient)是一种靶向治疗,可用于治疗在治疗后扩散或复发的平滑肌肉瘤。

  Ø Olaratumab(Lartruvo)与化疗药物多柔比星联合治疗软组织肉瘤。它可用于治疗对其他治疗无反应的子宫肉瘤。

  妇科肿瘤免疫治疗

  免疫疗法是一种相对较新的概念,不像手术,化疗和放法那样被广泛使用。然而,它在改善晚期肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤等患者的生存方面取得了很大进展。妇科肿瘤免疫治疗只有一种药物获批!但是针对两种不同的情况,这一明星药物就是pembrolizumab(派姆单抗,Keytruda)。

  Pembrolizumab(派姆单抗,Keytruda)靶向PD-1,PD-1是T细胞上的蛋白质,通常有助于防止这些细胞攻击体内的其他细胞。通过阻断PD-1,这些药物可增强对癌细胞的免疫反应,会使一些肿瘤缩小或减缓其生长。

  MSI-H妇科肿瘤

  2017 年 5 月 24 日,美国 FDA 批准 PD-1 抑制剂pembrolizumab(派姆单抗,Keytruda)治疗带有微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者,瘤种覆盖肝癌、结直肠癌、肺癌、宫颈癌等 15 个不同部位的恶性肿瘤,其中就包括各种妇科肿瘤。(注意:若检测到MSI-H,不用考虑早期还是晚期,都能获益)

  PD-L1阳性宫颈癌

  今年6月份,美国FDA加速批准pembrolizumab(Keytruda)用于治疗化疗期间或之后疾病进展的晚期PD-L1阳性宫颈癌患者。该批准将PD-L1阳性定义为通过FDA批准的检测测试结果组合阳性评分(CPS)≥1的宫颈癌。值得一提的是,截至目前,Keytruda也是首款也是唯一一款获批治疗晚期宫颈癌的抗PD- 1疗法。

  该免疫治疗药物每3周一次,静脉内(IV)输注给予治疗。目前已经在中国上市,进入医保,国内患者可以去当地医院咨询,或致电全球肿瘤医生网(400-626-9916)咨询宫颈癌派姆单抗治疗详细信息。

  该获批基于II期KEYNOTE-158试验98例复发或转移性宫颈癌患者的数据作出决定。这项全球性、开放性、非随机、多项、多中心研究评估了pembrolizumab治疗多种类型的晚期实体瘤患者,这些患者在标准治疗方案上取得了进展。

  中位随访时间为11.7个月(范围0.6-22.7),77例PD-L1阳性患者(CPS≥1)的总有效率(ORR)为14.3%,这些患者均属于转移性疾病接受≥1线化疗。ORR的完全响应率为2.6%,部分响应率为11.7%。未达到中位反应持续时间(范围4.1个月~18.6 +个月),91%的反应者的反应持续时间为6个月或更长。

  对于PD-L1表达CPS <1的患者,没有报道应答。

  “即使在妇科癌症方面取得了许多进展,但先前接受治疗的晚期宫颈癌患者仍缺乏新的治疗方案,”亚利桑那肿瘤学家,美国肿瘤学研究妇科项目医学主任兼妇产科教授Bradley Monk在一份声明中表示,

  “Keytruda在该适应症中的批准是重要的新闻 - 作为一名肿瘤学家,看到为这些患者提供了一个非常需要的选择是令人兴奋的, “Monk补充道。

  77例治疗应答的患者组织学分类分别是:92%鳞状细胞癌、6%腺癌、1%腺鳞癌。95%患者发生转移,20%属于复发性疾病。使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒测定PD-L1状态。

  患者每3周接受一次200mg pembrolizumab治疗至24个月或自行退出治疗,或放射学确认病情进展,或不可接受的毒性或基于研究者决定。具有放射学进展的临床稳定的患者可以继续治疗,直到通过随后的成像确认进展。第一年每9周评估一次肿瘤进展情况,之后每12周评估一次。

  最常见(≥10%的患者)报告的各级不良事件(AEs)包括疲劳(43%),疼痛(22%),发热(19%),外周性水肿(15%),肌肉骨骼疼痛(27%) ),腹泻/结肠炎(23%),腹痛(22%),恶心(19%),呕吐(19%),便秘(14%),食欲下降(21%),出血(19%),UTI( 18%),感染(16%),皮疹(17%),甲状腺机能减退(11%),头痛(11%)和呼吸困难(10%)。

  最常见的3/4级AE包括UTI(6%),出血(5%),肌肉骨骼疼痛(5%),疲劳(5%),感染(4.1%),腹痛(3.1%),疼痛(2) %),外周性水肿(2%),皮疹(2%),头痛(2%),腹泻/结肠炎(2%),呕吐(1%),呼吸困难(1%)和发热(1%)。

  与AE相关的中止治疗发生在8%的患者中。39%的患者出现严重的AE,最常见的是贫血(7%),瘘管(4.1%),出血(4.1%)和感染(UTI除外; 4.1%)。

  妇科肿瘤免疫治疗的获批,对于化疗、激素治疗、靶向治疗耐药的患者无疑多了一根救命稻草,多一份治疗选择,多一份生存希望。从上文中,我们看到妇科肿瘤免疫治疗不是所有患者都适用的,治疗前必须要进行两个肿瘤标志物的检测:一个是MSI,另一个是PD-L1,符合标准的患者才更适用。

  派姆单抗药物虽然已经在国内上市,但是有的患者可能会觉得这个药物价格比较贵,想要省掉基因检测的费用直接盲试派姆单抗,这一方法也未尝不可,但是通常是不建议这样做的,本身派姆单抗治疗会引起一些副作用,对于患者治疗可能会有些负面的影响,如果不能保证获益,可能会得不偿失,影响病情。

  卵巢癌患者使用免疫治疗药物仍具有挑战性。2018年的III期试验中都没有获得较好的数据结果,免疫疗法治疗卵巢癌未来作用效果如何仍不清楚。

  2018年卵巢癌免疫治疗数据

  例如,在2018年11月,PD-L1抑制剂avelumab(Bavencio)的开发商Merck KGaA和Pfizer宣布:在III期JAVELIN Ovarian 200试验中,在铂类耐药/难治性卵巢癌患者中对比单独使用聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD),单独使用avelumab、或者PLD联合使用,均未能显示无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的显着改善。

  另一个较吸引人的研究领域是免疫疗法与PARP抑制剂的组合。例如,I / II期TOPACIO / KEYNOTE-162试验(NCT02657889)正在研究使用PARP抑制剂niraparib(尼拉帕尼,Zejula)加PD-1抑制剂pembrolizumab(派姆单抗,Keytruda)治疗复发性卵巢癌的铂类耐药患者,这些患者多为BRCA野生型和同源重组缺陷(HRD)阴性。结果(n = 62,截至2018年1月)显示所有铂类耐药卵巢癌患者的总反应率(ORR)为25%。在11名具有肿瘤BRCA突变的可评估患者中,ORR为45%。

  此外,II期MEDIOLA试验评估PARP抑制剂olaparib(奥拉帕尼,Lynparza)和PD-L1抑制剂durvalumab(德鲁单抗,Imfinzi)联合用药的结果显示复发性铂敏感BRCA突变卵巢癌患者的ORR为72%,这是一组较为理想的治疗结果。

  妇科肿瘤免疫治疗进展如何?

  Pembrolizumab(派姆单抗,Keytruda)被批准用于2种妇科肿瘤类型。

  第一个:子宫内膜癌(需MSI-H)

  FDA批准其用于患有晚期和/或转移性非微卫星不稳定性高(MSI-H)/错配修复丰富(pMMR)子宫内膜癌的患者,其疾病在至少一次全身治疗后恶化。pembrolizumab被批准用于与肿瘤类型无关的所有MSI-H的肿瘤治疗。在子宫内膜癌中,这是非常适用的,因为28%的新诊断的子宫内膜癌是MSI-H(MSI检测请致电全球肿瘤医生网400-626-9916了解详情)。

  第二个:宫颈癌(需PD-L1阳性)

  FDA批准其用于治疗复发或转移性宫颈癌患者,化疗期间或之后疾病进展,其肿瘤表达程序性细胞死亡配体1(PD-L1;综合阳性评分[CPS]≥1), FDA同时批准PD-L1 IHC 22C3 pharmDx作为伴随诊断检测PD-L1的表达水平(PD- L1检测请致电全球肿瘤医生网400-626-9916了解详情)。

  但,FDA没有批准任何卵巢癌的免疫疗法。话虽如此,别忘了万能PD-1,我们可以使用pembrolizumab治疗MSI-H卵巢癌。MSI-H的检出率在高级别浆液性卵巢癌中非常低,它约为1%至2%。其他卵巢癌亚型如低级子宫内膜样卵巢癌、明细胞卵巢癌中均可看到MSI-H,建议进行MSI检测评估pembrolizumab治疗效果,说不定就捞到了一棵救命稻草。

  在Dana-Farber癌症研究所,我们观察了30个透明细胞癌亚型,其中3个是MSI-H,肿瘤浸润淋巴细胞数量很高,且PD-L1高表达。透明细胞卵巢癌患者,通过免疫组织化学法进行MSI-H检测非常有价值。虽然MSI-H非常罕见,但这些肿瘤很难治疗,治疗手段极其有限。如果检测出MSI-H,那么免疫疗法非常有意义(MSI检测请致电全球肿瘤医生网400-626-9916了解详情)。

  卵巢癌免疫治疗进展如何?

  虽然没有FDA批准的卵巢癌免疫治疗适应症,但已有多项研究将免疫治疗视为单一药物或联合治疗手段。我们可以肯定地说,除了MSI-H卵巢癌,单药免疫治疗在卵巢癌中无效。若检测出MSI-H,您就捞到了最后一颗救命稻草,可以选择派姆单抗进行治疗(MSI检测请致电全球肿瘤医生网400-626-9916了解详情)。

  2015年,一项20例铂类耐药卵巢癌患者中,nivolumab(Opdivo)治疗反应率为15%,治疗结果与PD-L1阳性或阴性没有关联。2名透明细胞癌种1名患应答,但不知道是否MSI-H。

  Ib期JAVELIN试验研究了124名患者,avelumab应答率为9.7%。PD-L1阳性肿瘤[CPS≥1%]反应率约为12%。对于PD-L1阴性肿瘤,反应率仅为6%。

  最后,2018年ASCO年会上发表的Dana-Farber癌症研究所的KEYNOTE-100试验,pembrolizumab治疗客观反应率为8%。CPS≥10%肿瘤反应率为17%。

  其他免疫联合治疗方法,如联合化疗(阿霉素和avelumab)、联合抗血管生成抑制剂(nivolumab和bevacizumab)、联合PARP抑制剂(olaparib和durvalumab)在2018年都取得了一定的进展。

  一项关于单药CTLA-4抑制剂ipilimumab(伊匹单抗,Yervoy)的研究,该研究包括11名卵巢癌患者中有2名有反应。一名患者有极大的反应,获得了持续95个月的部分反应。另一名患者病情稳定约6个月。

  由此引发了nivolumab联合ipilimumab对比单药nivolumab的组合研究,称为NRG-GY003试验。与单药nivolumab相比,组合疗法有更高的客观反应率(33% vs 11%)。PFS也有统计学上的显着改善。尽管我们仍在等待数据成熟,但这些反应似乎是持久的。此外,透明细胞卵巢癌对组合疗法的反应更好。

  总的来说,我们不能说哪一个更好。但是,单一免疫疗法相比,组合疗法似乎都提高了应答率。我们还有很长的路要走,才能找到合适的组合。

  虽然卵巢癌免疫治疗步伐缓慢,但这不能阻止我们进一步追求免疫组合疗法的信心,我们仍坚信免疫治疗是卵巢癌治疗未来的希望。.

  对于生存期不乐观的癌症友友,可能医生的预估不足6个月,并且经济条件也不好,这种情况,如果拿半个月等一个不确定的结果的话,就显得太冒险,所以不如直接进行盲试,把钱用在刀刃上,挑选概率最大的进行尝试,俗称“闯大运”。

  当然盲试也有着自己的短板,在没有基因检测之前,用药基本靠“猜”,而效果也基本靠“祈祷”,所以在治疗的过程中,对于是否进行靶向治疗,大家可以在咨询主治医生或全球肿瘤医生网(400-626-9916)后慎重决定。

 
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