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非小细胞肺癌EGFR靶向药耐药,有新办法了!

来源:全球肿瘤医生网2019-03-21 11:50

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 非小细胞肺癌(NSCLC)患者检测出来具有特定的基因突变,如EGFR、ALK、RET,可选择对应的抑制剂一线治疗,可获得比化疗更高的反应率和更长的存活期。

 

RET基因重排(或称融合),发生1%-2%的非小细胞肺癌中,常见的融合伴侣有KIF5B,CCDC6,NCOA4和TRIM33。许多多激酶抑制剂对RET重排的非小细胞肺癌具有活性。

 

在回顾性研究中,Cabozantinib(卡博替尼),vandetanib(凡德他尼),sunitinib(舒尼替尼),lenvatinib(乐伐替尼)和nintedanib在约30%非小细胞肺癌中实现了肿瘤应答。

 

前瞻性II期试验调查了卡博替尼、凡德他尼、索拉非尼和乐伐替尼的活性和毒性,但没有达到显着更高的反应率。VEGFR和EGFR抑制剂是发生非靶向毒性的主要方式。

 

研究发现RET融合成为EGFR突变NSCLC患者中EGFR-TKI治疗的主要耐药机制。EGFR和RET抑制剂的组合可以克服这种耐药。各种多激酶抑制剂的活性和耐受性方面的限制促使研究了新的高选择性RET抑制剂,例如RXDX-105,BLU-667和LOXO-292。BLU-667和LOXO-292具有较好颅内抗肿瘤活性。

 

而使用全新基因组测序的新方法(二代测序)分析使我们发现一些基因重排(RET基因重排)类型是EGFR-TKIs的一种耐药机制。

 

在2015年,一些作者报告了两例用厄洛替尼治疗的EGFR突变型NSCLC患者,耐药后,取新肿瘤组织经全面基因测序检测出CCDC6-RET融合。

 

在另一个案例中,EGFR-TKI治疗耐药的非小细胞肺癌患者,经美国权威基因检测公司Foundation Medicine基因检测分析,发现NCOA4-RET融合体。

 

最近,Foundation Medicine被广泛用于EGFR抑制剂治疗耐药的NSCLC患者。主要检测EGFR耐药的机制,包括肿瘤和血液样品的BRAF突变、RTK融合、RET融合等。

 

在一项4名患者的研究中,发现了3例RET融合(即,CCDC6-RET,NCOA4-RET和TRIM24-RET)。一个病人厄洛替尼耐药后,发现CCDC6-RET融合,单药艾乐替尼治疗没有任何益处。另一个阿法替尼耐药后,检测发现NCOA4-RET的患者,采用阿法替尼和卡博替尼联合治疗,病情被稳定控制住了。

 

EGFR突变并且CCDC6-RET融合的肺癌体外模型,EGFR-TKI抑制剂与选择性抑制剂BLU-667的结合,实现了癌细胞活力的降低。

 

另一个研究,报道了59例EGFR耐药后发生RET融合的非小细胞肺癌,采用EGFR抑制剂联合RET抑制治疗的效果。一个病人用厄洛替尼治疗后发生CCDC6-RET融合,用阿法替尼加上卡博替尼治疗,但没有获得明显的好处。在另外两名患者,一名奥希替尼治疗后发生CCDC6-RET融合,另一个与阿法替尼 /西妥昔单抗治疗后发生NCOA4-RET,采用奥希替尼和BLU-667联合治疗,取得了显着成效,肿瘤明显缩小。

 

这些报告表明选择性RET抑制结合EGFR-TKI对于获得性RET融合有潜在的获益。后续的临床试验应该推荐这两类药物作为EGFR突变及RET融合的标准治疗手段。

 

EGFR靶向药治疗耐药的患者,一定要进行全基因检测,若发生RET基因融合突变,可以参加相关EGFR-TKI联合RET抑制剂的临床试验或者咨询主治医生是否可以自行尝试这种联合治疗。

 

致电全球肿瘤医生网医学部了解国内外基因检测公司(400-626-9916)。

 

https://www.dovepress.com/targeting-ret-rearranged-non-small-cell-lung-cancer-future-prospects-peer-reviewed-article-LCTT

 
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