Nature：太强大！肠道菌群竟能指导免疫系统击杀癌细胞！

去年，《Science》杂志报道三篇惊人的医学发现，研究人员通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。近日，《Nature》杂志再次将肠道微生物推上热点。坐实人体肠道共生微生物对癌症免疫治疗的重大影响，肠道微生物与免疫系统双剑合璧为肿瘤免疫治疗谱写了新蓝图。

免疫检查点抑制剂的出现，通过解除身体免疫系统的刹车机制”来发动有效的肿瘤攻击 - 是癌症治疗领域的重大突破。然而，这些治疗并不适用于所有人，比如说在黑色素瘤中的无进展生存率仅为40%，在某些类型的癌症中，几乎没有响应，并且通常伴有明显的副作用。因此，目前研究的重点是了解免疫疗法起作用或失败的机制，以及如何改进以达到期望的效果，使其真正成为癌症的革命性治疗。

Nature实锤：肠道微生物成为免疫治疗助力！

肠道是人体最大的免疫器官，聚集着70%的免疫淋巴细胞！因此如何调动肠道的免疫功能可能对击败癌症至关重要。

此前，已有大量的不同的研究表明，肠道微生物群可能会影响小鼠和人类的抗肿瘤免疫力，但大家对其中的分子机制却知之甚少。

近日，由桑福德·伯纳姆·普雷比斯医院的研究人员领导的40多名科学家和三所医院组成的研究团队在著名期刊《Nature Communications》上首次描述了肠道微生物影响免疫治疗背后存在的具体分子机制，其中生物体内的应激反应“未折叠蛋白反应（UPR，一种维持蛋白质健康的细胞信号通路。）”居然起到了关键作用！

这项研究不仅坐实了肠道微生物与免疫治疗之间关系，还为免疫疗法中患者的分层提供了有效的生物标志物。我们一起来看看肠道微生物究竟蕴藏了多少我们不知道的秘密吧！

首先，研究人员去除了小鼠体内的（RNF5）基因，这种基因的作用是清除机体内异常折叠或受损的蛋白质，还能控制大名鼎鼎的干扰素刺激基因（STING）表达，简单来说，就是没有这种基因的小鼠可以明显抑制注入体内黑色素瘤细胞的生长。但前提是，小鼠具有完整的免疫系统和肠道微生物。

研究人员在这些小鼠的肠道微生物中提取了11种菌株，有趣的是，将这11种细菌菌株转移到没有肠道细菌（无菌）的小鼠中，竟也能诱导抗肿瘤免疫应答并减缓肿瘤生长。并且，有免疫应答的小鼠，体内的未折叠蛋白水平显著下降，因此，未来或可用未折叠蛋白反应（UPR）指导个体化免疫治疗。

紧接着，研究人员探索了这种机制在人体中的有效性。科学家们从三组患有转移性黑色素瘤的人群中获得了组织样本，这些人随后接受了检查点抑制剂治疗，长期追踪随访发现，对免疫检查点抑制剂反应较好的患者生存期明显长于对免疫检查点抑制剂反应较差的患者。实际上，UPR组分（sXBP1，ATF4和BiP）的表达降低与对治疗的反应性相关，这表明，对于应该接受免疫检查点治疗的患者的来说，存在潜在的预测性生物标志物。