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2019最新解读——肺癌靶向药ALK抑制剂用药指南

来源:全球肿瘤医生网2019-07-02 08:57

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 ALK(间变性淋巴瘤激酶)是一种基因,可以指导身体如何制造蛋白质,协助细胞间的相互通讯。ALK基因容易发生突变,常见的是ALK基因融合(重排),意思是该基因的一部分被打破,并连接到另一个基因上,而无法发挥正常的功能,这样会增加若干种癌症的发病几率,最常见的就是肺癌,这种基因突变通常被称为ALK阳性。
2019最新解读——肺癌靶向药ALK抑制剂用药指南

 

ALK阳性的肺癌患者治疗要首选靶向药,也就是ALK激酶抑制剂。

ALK抑制剂种类

一代:克唑替尼

二代:色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼

三代:劳拉替尼

研究中:ensartinib和repotrectinib(TPX-0005)

自FDA批准crizotinib(克唑替尼,Xalkori)以来,ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗有了很大的改善,大大延长了生存期。近年来,又有多种ALK抑制剂获批,增加ALK阳性肺癌患者的治疗选择,同时,也正接受挑战,对于这些ALK抑制剂,到底该用谁更获益!

2019最新解读——肺癌靶向药ALK抑制剂用药指南

 

一分钟看全文!

目前,对于ALK阳性的肺癌患者,首选治疗方案为克唑替尼,但入脑性不强。如果出现耐药,再考虑二代ALK抑制剂阿来替尼或色瑞替尼或布加替尼。

阿来替尼或色瑞替尼已经获批一线,可以替换克唑替尼,直接用。

布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。已经获批克唑替尼耐药的二线治疗。

另外,劳拉替尼是靶向ALK的第三代药物,可抑制克唑替尼耐药后的9种突变,对二代靶向药耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力,入脑效果较强,可以作为其他ALK靶向耐药后的保底药物。

克唑替尼霸占一线多年后,谁与争锋?

2011年,克唑替尼成为第一个ALK抑制剂,获得FDA批准用于ALK阳性的NSCLC的一线治疗,也问世中国临床多年。虽然有效,但许多患者在治疗约1年后通常会发生耐药。

2017年,该难题迎刃而解,FDA批准了两款能够替代克唑替尼的ALK抑制剂,分别是ceritinib(色瑞替尼,Zykadia)和alectinib(阿来替尼,Alecensa),用于ALK阳性肺癌的一线治疗。

来自III期ALEX试验的更新数据显示,阿来替尼的中位无进展生存期(PFS)为34.8个月,克唑替尼仅为10.9个月。此外,阿来替尼在脑转移患者中显示出较优异的活性,该类患者人群中,中位无进展生存期分别为27.7个月和7.4个月。

在获批的3种一线治疗药物中,一些肿瘤专家更倾向于选择阿来替尼,因为基于这些III期临床试验的结果,阿来替尼已经成为标准治疗方法。

2017年是ALK抑制剂丰收的一年,Brigatinib(布加替尼,Alunbrig)于4月获得FDA加速批准,用于治疗对先前克唑替尼耐药的转移性ALK阳性NSCLC 患者(二线适应症)。目前,布加替尼的临床试验正在探索其一线治疗的效果。

对于新出现的ALK抑制剂,如ensartinib和repotrectinib(TPX-0005),也显示出早期的希望。

应对ALK脑转移,阿来替尼一线最优解!

来自III期ALEX试验的更新数据显示,阿来替尼在脑转移患者中显示出较优异的活性,该类患者人群中,中位无进展生存期分别为27.7个月和7.4个月。

阿来替尼阻止了脑转移的发展,这是非常大的一个进步,因为对于所有NSCLC患者来说,脑转移出现比率高,而用克唑替尼治疗的患者,药物血脑屏障渗透性差,治疗效果差。在长期随访中发现,脑转移患者使用阿来替尼无进展生存期可高达36个月,这是非常了不起的。因此,对于未来的新药开发设定了很高的标准。

三代ALK抑制剂劳拉替尼在Ⅱ期临床试验中显示出对肺肿瘤和脑转移瘤的持久的疗效。先前接受过2-3种ALK抑制剂治疗后的患者客观缓解率达39%,颅内缓解率达48%。

另外,对于脑转移的患者,可以考虑对单个病灶进行立体放疗,出于对于神经认知功能的顾虑,也需要慎重选择,经过详尽评估后方可实施。

布加替尼“保二线争一线”,2019将见分晓!

几年前,克唑替尼是唯一的ALK阳性肺癌的一线治疗选择。直到2017年,色瑞替尼和阿来替尼被批准,成为克唑替尼的有效替代药物。布加替尼也获得了较好的试验结果,预期将在2019年被批准于一线。

在二线治疗中,布加替尼的无进展生存期令人印象非常深刻,为16-17个月,高于同类其他试验。

最近,III期ALTA-1L试验中,在先前未接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者,对比克唑替尼,布加替尼组中位无进展生存期显着延长。具体而言,布加替尼和克唑替尼的无进展生存率分别为67%和43%,布加替尼的客观缓解率为71%,克唑替尼为60%。此外,2019年ASCO年会上提供的最新数据显示,布加替尼能改善患者的生存质量,并延长生活质量改善的持续时间。

目前,仍在等待布加替尼一线治疗数据成熟有望2019年获得FDA审批,布加替尼可能成为另一种二代ALK抑制剂,用于一线治疗。

阿来PK布加,毒性谁更小?

对于阿来替尼,副作用通常为轻微肝功能异常,肌酸磷酸激酶(CPK)水平增加一些,有些患者会有轻度疲劳。对于布加替尼,到目前为止,可能需要注意高血压和早发性肺部症状。这就是为什么布加替尼在第一周每天服用90毫克,然后逐渐增加至180毫克。

然而,多数副作用发生在治疗起始后的前1周或2周内。

ALK新星ensartinib/repotrectinib,呼之欲出!

ensartinib和repotrectinib的数据都显示出早期的治疗希望。ensartinib与克唑替尼相比的III期试验已经完成。将来会有更多的ALK抑制剂陆续问世。

对于非小细胞肺癌患者,推荐欲使用ALK抑制剂的患者进行活组织检查,用药前提是必须要ALK基因阳性突变,如果没有突变,选择化疗药的获益更大,后续还会有相关的临床试验进行比较,可以帮助我们确定药物的使用顺序。

劳拉替尼保底,应对所有耐药!

像色瑞替尼、艾乐替尼已经用于一线治疗,研究发现后续的耐药机制发生了变化,其他的ALK突变驱动了耐药的发生,尤其是G1202抗性突变。

2018年11月2日,FDA批准了Lorlatinib劳拉替尼,用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其疾病在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂(阿来替尼、色瑞替尼)治疗后进展的患者。

在临床前研究中,第三代ALK抑制剂劳拉替尼显示出对大多数ALK抑制剂耐药患者的活性。然后,临床上,显示在第二代ALK抑制剂或两线ALK抑制剂治疗仍进展的患者的应答率和无进展生存期优势。因此,我相信这是一种有价值的三代靶向药。

因为,无论是先用一代靶向药,还是二代,最终都会发生耐药而换其他的靶向药,劳拉替尼将是最后的保底药物,对其他ALK抑制剂耐药仍有效。最新的NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗推荐。

靶向药选择,离不开基因检测!

对于肺癌靶向药的选择,患者必须清楚的是用药前一定要先检测,精准靶向治疗才是晚期NSCLC诊疗的大势所趋。我们要检测,不要猜测。没有ALK基因突变,那么请放弃使用ALK抑制剂。

临床上,通常会选择二代测序(NGS)来检测ALK基因的突变情况。从历史上看,荧光原位杂交(FISH)在有效性、假阳性和假阴性方面存在一些固有问题。因此NGS基因检测突出重围,成了常规检测方式。

目前,除了选择有组织的切片进行基因检测,也可以选择血液检测,即ctDNA基因检测,二者结果并无差异。如果ALK阳性,既可以获益于靶向药,阴性,择再考虑其他治疗手段。

全部都耐药了,怎么办?

研究表明,几乎所有的靶向药治疗后都会出现耐药问题,只是有的人耐药早,有的耐药晚。那么,患者耐药后,一定要再重新进行一项基因检测,寻找发生耐药的机制,对症治疗。

若发生的仍为ALK其他位点的基因突变,可以换用其他ALK抑制剂。由于劳拉替尼是其他ALK抑制剂的保底药物,再没有其他标准选择的时候可以寻找临床试验,尝试新的治疗机会。

若发生的是驱动基因旁路激活突变,包括EGFR旁路激活,KIT基因扩增,或其他驱动基因突变;若是EGFR、KIT或其他驱动突变导致的旁路激活,需要针对这些靶点突变用相应的靶向药。

耐药原因不明的,也可以再取组织进行活检,看看是否是发生了组织学变化,这时候可能就需要化疗或者医生推荐的其他治疗手段。

基因检测公司选择是重点!

注意,在选择靶向药或者其他治疗方案的过程中,基因检测结果尤为重要,所以选择一家权威的基因检测公司也极其重要,获得一份精确的基因检测报告,准确报告肿瘤患者的基因情况,精准指导用药选择,不会贻误治疗时机,给患者一个最获益、最权威的指导。

您可以选择全球肿瘤医生网自建品牌的基因检测项目,共包括483个基因+MSI/MMR ,自建品牌的基因检测的优势是,在保证基因检测报告准确无误的同时,价格最优惠,大约只是一些大品牌价格的一半!一半哦!

可以选择以下几个大品牌的基因检测:

全球肿瘤医生网癌症基因检测中心

为了帮助癌症患者接受权威的精准诊疗,全球肿瘤医生网国际癌症基因检测中心联合中美FDA批准的或获得双认证的权威基因检测机构,为国内患者提供更精准更全面的基因分析,帮助癌症患者在全球范围内寻找靶向药物和临床试验,并通过北肿专家的解读,提供最佳用药方案。

中国

泛生子(NGS全基因检测:组织825基因+TMB+MSI+PD-L1、血液179基因+TMB+MSI;单癌种);

世和基因(NGS全基因检测:组织422基因+TMB+MSI+PD-L1,可以选择一次消费,终身免费检测);

思路迪(NGS全基因检测:组织417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A;单癌种:乳腺癌and妇科肿瘤BRCA1/2、结直肠癌17基因、全部遗传性肿瘤44基因);

 

美国

凯瑞思(NGS全基因检测:组织592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液无法邮寄至美国,采用多平台检测方法,交互印证,保证结果更精准:免疫组化、显色原位杂交、荧光原位杂交、焦磷酸测序等9种检测技术)

Foundation Medicine(NGS全基因检测:组织324基因+TMB+MSI+PD-L1)

申请电话:400-626-9916

https://www.onclive.com/web-exclusives/sequencing-issues-abound-as-alk-positive-nsclc-armamentarium-expands?p=3

 
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