史上的关于自体免疫细胞治疗肿瘤技术科普问答

自体免疫细胞治疗肿瘤原理

免疫系统是人体的防御体系，一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能，另一方面清除体内衰老细胞以及发生突变的细胞（有的突变细胞会变成癌细胞）。机体免疫系统和癌细胞相互博弈的结果决定了肿瘤的最终演变。对于健康人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌症病人来说，机体普遍存在免疫功能低下，不能有效地识别、杀伤肿瘤细胞；同时，肿瘤细胞通过多种机制来逃逸免疫细胞的识别与杀伤,使肿瘤细胞大量增殖，会进—步抑制患者的免疫功能。免疫治疗就是借助分子生物学和细胞工程技术，提高肿瘤的免疫原性，给机体补充足够数量且功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，提高肿瘤对机体抗肿瘤免疫效应的敏感性，在体内、外诱导肿瘤特异性和非特异性效应细胞和分子，最终达到清除肿瘤之目的。

免疫细胞治疗作用除了直接杀死肿瘤细胞外，在病人体内肿瘤细胞负荷明显降低时，通过清除微小残留病灶、抑制残留肿瘤细胞增殖的方式来达到治疗肿瘤的目的。免疫细胞治疗正是通过人为的干预，来调动机体自身的免疫系统对癌细胞进行杀灭和抑制其增殖。

大量动物实验及临床治疗结果均提示机体的免疫系统具有清除肿瘤的作用，在原发性肿瘤手术切除或经氩氦刀等微创手术消融掉局部肿瘤后，用自体免疫细胞治疗方法能杀灭剩余的肿瘤细胞，消除复发、转移的因素，增加无进展生存的可能性，延长生存时间，提高生活质量。

肿瘤免疫治疗发展趋势

自体免疫细胞治疗是继传统手术、化疗、放疗和靶向疗法（小分子靶向药物和单克隆抗体）后，肿瘤治疗领域最有潜力无进展生存肿瘤的一种治疗方法,2013年底被美国《Science》杂志评为年度十大科学突破首位。以检验点抗体（抗CTLA-4和抗PD-1单抗）和CART技术为代表的免疫治疗手段已在临床上显示出惊人的治疗效果。近年来，国内外大型药企和上市企业陆续介入肿瘤免疫治疗领域，标志着肿瘤治疗新纪元的开始。

免疫治疗理念

选择恶性肿瘤治疗方法时，不仅要考虑杀灭肿瘤细胞的能力，更必须考虑该治疗方法对机体内环境的干扰程度及毒副反应。任何一种治疗手段，如果在杀死肿瘤细胞的同时，对病人造成极大的痛苦和伤害，甚至危及生命，该方法就是不可取的。免疫治疗正是适应了这一需求，即在杀死肿瘤细胞的同时，整体提高病人的免疫机能。

自体免疫细胞治疗的主要作用

免疫治疗可全身性杀伤肿瘤细胞，提高机体免疫功能。由于是自身的免疫细胞，本身无毒副作用，与放化疗联合应用时除了可抵消部分放化疗的毒副作用外，并可起到增敏作用。

免疫治疗区别于传统治疗手段的特点

1）免疫治疗主要是调整机体免疫系统而不是肿瘤细胞，因此可用于对各种肿瘤的治疗（T细胞淋巴瘤除外），与中医治疗肿瘤的“扶正祛邪”理论异曲同工。( ?4 `2 M; D- X0 U8 v: N: t

2）由于免疫应答在体内的动态变化，使其在杀瘤功能方面具有多样性（清除治疗诱导的耐受和静息肿瘤细胞），由此减少了潜在肿瘤耐受的可能性。

3) 免疫应答具有记忆特征，由此可在体内发挥持续杀瘤活性。

为什么需要免疫治疗？

这是由于手术治疗根治性切除率低、术后复发转移率高、 5年存活率低。即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率。而放射治疗和化疗虽对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期无进展生存率, 但对生存期延长效果不满意（不能去除耐受细胞）。因此,有效的免疫细胞治疗联合手术、放疗和化疗可延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）,从而改善患者生存质量（QOL）,提高肿瘤无进展生存率。

何时选择免疫治疗最合适？

肿瘤病人体内肿瘤负荷最低时期，是免疫治疗时机。免疫治疗应参与肿瘤治疗的全疗程，可与传统的手术、放疗、化疗协同，进行肿瘤综合治疗。

免疫治疗主要方法

按其组成成分，可将免疫治疗分为四类：肿瘤疫苗,如卡介苗、DC疫苗；非特异性免疫增强剂，如短小棒状杆菌，胸腺肽，干扰素，白细胞介素-2；单克隆抗体（现在的部分靶向药物）；过继免疫细胞治疗等。

免疫细胞治疗肿瘤的理论依据:

业已证明，机体基因突变和免疫功能低下是肿瘤发生的重要原因。免疫细胞除了直接清除肿瘤细胞的功能外，也可通过诱导和增强抗肿瘤免疫反应以达到间接清除肿瘤细胞的功能。此外，免疫细胞可改变肿瘤组织中一些免疫细胞亚型或/和细胞因子的组成及比例，扭转肿瘤微环境中失去的免疫平衡以克服炎症反应对肿瘤进展的促进作用。生物治疗是全身性治疗手段。

什么是抗肿瘤过继性细胞免疫治疗？

过继性免疫效应细胞治疗(Adoptive Cell Transfer,ACT)技术是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞,在体外进行扩增和功能鉴定,然后向患者传输,从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答以杀伤肿瘤细胞。被认为是一种利用自体或异体免疫细胞来替换、修复和增强肿瘤病人机体免疫功能的临床治疗策略。7 v& e Z7 G1 k- A) L& m"Y) w( M$ `) c+ |

过继性免疫细胞治疗种类有哪些？

主要分肿瘤抗原靶向治疗和非靶向治疗两大类：

1. 肿瘤抗原靶向治疗 (已知抗原）

l Dendritic Cell (DC) 治疗

l Tumor InfiltratingCell (TIL) 治疗 / & b" Y. A9 f+ O# i) X

l CART Cell 治疗

l CTL TCR 治疗

2. 肿瘤抗原非靶向治疗(未知抗原）

l Double Negative TCell (DNT) 治疗

l Cytokine InducedKiller (CIK) 治疗

l Natural Killer （NK）Cell 治疗

l Gamma-Delta T (γδT)Cell 治疗

l Functional T cell 治疗

Dendritic Cell (DC) 治疗肿瘤的适应症和疗效如何？

DC细胞 (Dendritic Cell，即树突状细胞)，是正常人体内存在的具有强大抗原递呈功能的一类特殊细胞，能够直接获取、加工和递呈肿瘤细胞上的抗原，刺激体内初始型T细胞活化免疫应答的“启动者”扮演 “雷达”角色，由加拿大学者Steinman于1973年发现，获得2011年诺贝尔医学奖。2010年，美国Dendreon 公司的自体细胞免疫疗Sipuleucel-T 或 “Provenge”（普罗文奇） ——特异性靶标肿瘤疫苗获FDA批准。它是通过提取患者自身的DC细胞进行培养，再将其重新输入患者体内。体外培养时，DC细胞需要与免疫刺激因子(GM-CSF)以及前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原共同孵育，PAP 抗原是95% 前列腺癌细胞上出现的细胞表面蛋白。用于治疗晚期转移性其它治疗无效性前列腺癌患者。平均每位患者的生存期延长了4.5个月。对于晚期前列腺癌的治疗而言，这已是很大的进步。2014年1月，美国Biovest公司治疗非霍奇金滤泡淋巴瘤的抗癌疫BiovaxID 获得欧盟的上市许可申请。接受BiovaxID患者的无病生存时间为44.2月，而接受对照组疫苗的患者为30.6个月，延长了47%。

什么是NK细胞？治疗肿瘤的适应症和疗效如何？

NK细胞(Natural Killer Cell)又称自然杀伤细胞。属于大颗粒淋巴细胞，来源于骨髓，占外周血淋巴细胞总数的5％-10％，是机体重要的免疫细胞，具有广谱抗肿瘤细胞作用，其不依赖于抗原刺激作用，以非特异方式直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用，是抗瘤免疫的第一线细胞，能迅速溶解某些肿瘤细胞。目前认为异体NK细胞治疗肿瘤效果比自体NK细胞好，但体内存活时间短。

什么是γδT细胞？治疗肿瘤的适应症和疗效如何？!

γδT细胞是非特异性免疫的免疫细胞，为主要组织相容性复合体( MHC) 非限制性细胞，具有一定的非特异性杀伤肿瘤细胞的作用，并且具有广泛的抗瘤谱。大多数为CD4和CD8分子双阴性，少数可表达CD8分子。γδT细胞主要分布于皮肤和黏膜组织，一般不超过T细胞总数的5%。h/ c) _0 f/ F7 O4 Y

为什么在常规手术后仍需要做细胞免疫治疗？

对于尚未发生转移的癌症患者，手术是癌症治疗的首选方案，手术治疗的效果取决于是否能将癌病灶切除干净。但对于已经发生转移的癌症患者而言，手术难以彻底根除癌症，有些表面看到的局灶性癌症，不过是全身性病变的一个局部表现，因为只有当癌症直径达5毫米（即含有10亿癌细胞）时才能被检查出来，各种检测手段尚不能检出小于10亿癌症细胞的亚临床病变，极大多数中晚期癌症患者已具有微小转移的病灶，这些病灶需要细胞免疫治疗来进一步清除以减少复发。

在常规放、化疗及介入治疗后为什么需要细胞免疫治疗？

放疗、化疗及介入治疗等主要杀灭增值快速的癌症细胞，而对增值非常慢且对癌症复发起关键作用的肿瘤干细胞或休眠期肿瘤细胞疗效并不确切。细胞免疫治疗能够将患者体内隐藏的“定时炸弹”——肿瘤干细胞或者休眠期肿瘤细胞彻底清除，实现真正的无瘤生存。至少也会让这些病魔的种子永远沉睡于襁褓中，处于人体免疫系统的密切监视下，使复发率下降。

免疫治疗的治疗效果很慢吗？

我们要摒弃的一个观点，就是免疫治疗是慢反应的过程。试想一下，免疫系统如果需要数周或数月才能击溃特定的病原入侵者，那么我们的生命将受到威胁。再联想到急性移植排斥，免疫系统可以在数小时内毁掉植入的器官。如果我们知道如何调控，免疫系统是能够迅速反应的，这在免疫细胞治疗黑色素瘤的反应中得到了证实，特别是当联合免疫治疗时，我们观察到免疫治疗具有快速、持久的治疗效果。我们需对肿瘤患者外周的和与肿瘤相互关联的免疫系统知晓的更多。我们也需要知道前期治疗对免疫系统的影响，不仅是化疗，也包括靶向治疗、放疗和手术的疗效，包括应用免疫治疗的时机，当然是越早应用越好

自体免疫细胞治疗的方案

1.与手术联合.

2.与化疗联合

3.与放疗联合

4.独立应用

自体免疫细胞治疗与手术、放疗、化疗如何联合应用？

1.与手术联合使用方案：一般可采取术前采血术后回输，或手术一个月后进行。如遇伤口愈合不良，应推迟生物治疗；

2.与放疗联合使用方案: 可在放疗前、后进行免疫治疗，也可以在放疗期间进行免疫治疗，如放疗和免疫治疗在同一天进行时，应先放疗后回输细胞；

3.与化疗联合使用方案：可以在化疗前、后进行免疫治疗，也可以在化疗间隙期穿插进行免疫治疗，具体方案根据化疗方案进行个体化安排。

自体免疫细胞治疗能否无进展生存恶性肿瘤？

虽然目前无进展生存恶性肿瘤仍是世界性医学难题，但的一些免疫治疗手段有可能无进展生存某些肿瘤，如CD19+CART细胞可无进展生存90% CD19阳性的难治性淋巴细胞性白血病，肿瘤特异性TIL细胞可无进展生存40%以上的晚期转移性恶性黑色素瘤等。

自体免疫细胞治疗能否降低肿瘤标志物？