溶瘤病毒抗肿瘤发现历程
早在一个多世纪前，人类发现自然界存在的一部分天然病毒株感染人体后能溶解破坏肿瘤细胞，引起肿瘤的消退。胆大的医生开始尝试用病毒治疗肿瘤，但一直没有实质性的进展，野生病毒株的病原性和致病性很难得到有效控制。
溶瘤病毒来源于两大类病毒。
一种是天然病毒株，天然具有在癌细胞中复制的特性，例如自主细小病毒、粘液瘤病毒等，其实这类未经改造的天然病毒，针对肿瘤的特异性是有限的。
另一种是基因改造的病毒株，经基因改造优化而具有肿瘤选择性杀伤的特异性，包括麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、痘苗病毒、腺病毒、单纯胞疹病毒、牛痘病毒等等。这类病毒基因组结构差别很大，改造的空间也大，是溶瘤病毒研发的重要方向，也是最有潜力的一类。
基因工程改造溶瘤病毒
随着现代医学和生命科学的发展以及基因工程技术的提高，可以对病毒基因组进行改造，这才使溶瘤病毒重新回到科学家的视野，溶瘤病毒治疗癌症也有了可能。
溶瘤病毒通过基因工程方法，改造活的、天然存在的、感染人体细胞的野生病毒，用于治疗各种实体瘤，例如肺癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌等，凭借杀伤率高、靶向性好、副作用小、能在感染的肿瘤细胞中复制繁殖并杀死肿瘤细胞等优势，发展成为当今肿瘤免疫疗法的重要手段之一。
溶瘤病毒的杀瘤机制
溶瘤病毒发挥对肿瘤细胞的杀伤作用主要通过以下途径：
（1）直接裂解肿瘤细胞；
（2）病毒感染的肿瘤细胞表达相关信号并释放大量细胞因子造成免疫细胞对肿瘤细胞浸润；
（3）裂解的肿瘤细胞释放特异性抗原和免疫相关因子，诱发机体产生抗肿瘤免疫反应；
（4）溶瘤病毒可以作为载体携带肿瘤抑制基因、促凋亡基因、抗血管生成基因、自杀基因和免疫调节基因，调控肿瘤免疫耐受微环境。
经过基因工程技术处理过的病毒已经失去了病源性，但是仍保留这感染性，可以只针对肿瘤细胞进行感染，裂解癌细胞，因此在人体内是安全的，有强大的杀瘤效果。既可以应用于全身也可以用于局灶治疗。
溶瘤病毒对抗肿瘤有哪些优势？
溶瘤病毒本身具有破坏肿瘤细胞作用，它也可以作为载体携带抗癌基因，随着溶瘤病毒在肿瘤细胞内的复制，抗癌基因的拷贝数也跟着复制而成千万倍增加，其表达量也必然得到加强，再加上病毒体积小、弥散力强的优点，可以在肿瘤原发灶及转移灶局部形成高浓度病毒，达到杀灭肿瘤细胞的目的。
只要有肿瘤细胞存在，就能启动溶瘤病毒的复制，继续产生肿瘤杀伤效应。在基因调控元件的严谨调控下，改造后的溶瘤病毒在正常细胞内不具有复制的能力，因而对正常细胞不会产生影响。
经过多年的临床应用，没有发现溶瘤病毒严重的毒副作用，证明了溶瘤病毒的临床应用还是比较安全的。
另外，研究发现溶瘤病毒不仅能增强放化疗作用，其感染肿瘤细胞后释放大量细胞因子，裂解的肿瘤细胞释放大量肿瘤相关抗原，都有抗肿瘤免疫激活作用，因此，溶瘤病毒也是肿瘤免疫治疗的重要组成部分。
首次获批溶瘤病毒疗法的国家是中国！
安柯瑞，于2005年4月被中国国家药品监督管理局批准上市，它是一种进行基因重组而得的溶瘤腺病毒，主要用于治疗晚期鼻咽癌。
安柯瑞是全球首个上市的、溶瘤病毒免疫治疗类抗肿瘤药物，开创了人类利用病毒治疗肿瘤的先河，也使得中国成为世界上第一个成功利用基因工程手段开发抗肿瘤药物新领域——肿瘤溶瘤免疫疗法的国家。
T-vec（Imlygic），于2015年10月被美国FDA批准上市，它是一种对单纯疱疹病毒进行改造而得的病毒，主要用于治疗晚期黑色素瘤。目前T-Vec已在美国、欧洲和澳大利亚广泛用于复发黑色素瘤治疗。
其实，另外两种也应该算是溶瘤病毒药物。2003年，重组腺病毒-p53抗癌注射液（今又生）获得中国原CFDA批准，成为世界上首个获准上市的基因治疗癌症药物；2004年，非致病性的人肠道细胞病变孤儿病毒（enteric cytopathic human orphan virus）--RIGVIR，在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤。
至今，溶瘤病毒获得了哪些治疗进展？
黑色素瘤篇
①溶瘤病毒联合PD-1无进展生存率达62%！
溶瘤病毒可以将现有的免疫治疗结合，协助T细胞在局部肿瘤微环境中的增殖，加强免疫治疗的疗效。
2017年，《Cell》报道，研究人员表示，耐受PD-1的病人肿瘤内部往往缺少CD8+的T细胞。因此，通过其他免疫疗法促进CD8+的T细胞对肿瘤的浸润也许能提高PD-1抗体的疗效。于是设计了一个联合用药方案，先直接注射溶瘤病毒T-VEC到黑色素瘤病灶，再静脉输入PD-1抗肿瘤药物（派姆单抗）。
结果非常惊艳，T-Vec联合PD-1抗体派姆单抗治疗肿瘤无进展生存率为62%，其中33%为完全缓解，而单用T-Vec、PD-1抗体仅为40%和35%。
②术前联合溶瘤病毒治疗，复发率大大降低！
2019美国ASCO年会上，PMC希尔曼癌症中心主任Robert L. Ferris博士公布一项随机试验结果，对于可切除的晚期黑色素瘤患者，与单独手术相比，新辅助（即手术前添加）溶瘤病毒疗法（T-Vec；Imlygic）可以使得1年无复发生存率的显着改善。
150名患有高风险、可切除的IIIB-IVM1A期黑色素瘤的患者随机分成两组，即刻手术或病灶内注射T-Vec，然后在第13周进行手术。结果显示联合溶瘤病毒组无复发生存率33.5%，单独手术组仅21.9%。术前新辅助溶瘤病毒疗法T-Vec病理完全缓解率为21％，客观缓解率为14.7％。
三阴乳腺癌篇
溶瘤病毒疗法曙光初现，未来可期！
在2019年AACR年会上发表的一项小型的研究表明，大多数三阴乳腺癌的患者在接受基因型溶瘤病毒（T-VEC，Imlygic）和新辅助化疗治疗后均获得病理完全缓解（pCR）。
1期研究中，将溶瘤病毒（T-VEC)联合化疗应用于乳腺癌患者身上，9名患者中有5名达到完全缓解，其余4名患者只有很小的残留病灶。
Moffitt癌症中心医学博士Hatem Soliman博士说：“即使在某些肿瘤可能无法通过新辅助化疗完全消退的情况下，当溶瘤病毒与治疗结合使用时依然能够解决。”
基于1期试验的优异数据，该研究中心将会开展2期临床试验，进一步探索溶瘤病毒在三阴乳腺癌治疗的作用。
结直肠癌篇
三联疗法根除所有小鼠结肠癌细胞！
2018年12月，一项早期研究表明，溶瘤病毒T-VEC与分子靶向药物MEK抑制剂（曲美替尼）联合使用可显著增强黑色素瘤治疗反应和肿瘤细胞杀伤，并且在该方案中加入PD-1抑制剂可进一步改善治疗反应，在小鼠模型中达到近100％的肿瘤消退。
这项研究于2018年12月12日发表在Science Translation Medicine，通讯作者为麻省总医院（MGH）外科肿瘤科和溶瘤病毒公司Replimune的首席医疗官Howard L. Kaufman博士。他在一份声明中说：“我们使用的所有三种药剂都已获得FDA批准，研究为它们的联合使用提供了理由，应该优先考虑一项检验这种三药方案的临床试验”。
研究人员还在结肠癌小鼠模型中测试了双重和三重组合，并观察到相似的结果：当T-VEC与Trametinib或抗PD-1联合使用时，存活率显著提高，但三联组合根除了所有治疗结肠癌小鼠的肿瘤。
实体瘤篇
TILT-123联合PD-L1进军实体瘤，前期无进展生存率100%
TILT Biotherapeutics是一家致力于利用溶瘤病毒增强包括免疫检查点抑制剂在内肿瘤T细胞疗法的生物技术公司。近日，该公司宣布与默克和辉瑞达成合作协议，评估其溶瘤病毒TILT-123联合PD-L1肿瘤免疫疗法Bavencio（avelumab）治疗对常规疗法难治的实体瘤患者。
TILT-123的作用机制（图片来源：TILT公司官网）
TILT-123仅选择性地在癌细胞中复制并在肿瘤局部产生免疫刺激性细胞因子（TNFA和IL-2）的，这在不同的体内和体外研究中得到证实。该产品已被精心设计可增加对癌细胞的侵入，其给药可以通过系统和局部途径，使其有可能适用于各种癌症的治疗。
来自TILT技术的临床前数据（单用或联用其他免疫治疗药物，如T细胞和检查点抑制剂）已显示出100%的无进展生存率。
写给癌症患者
目前，溶瘤病毒以瘤内注射为主，多于用体表肿瘤或部位局限肿瘤，限制了其临床应用范畴。若可以实现系统性给药（如静脉注射）会有更大的临床价值，有望治疗转移性肿瘤或血液肿瘤。
专家表示溶瘤病毒对肿瘤细胞杀伤效率高、靶向性好、安全性高、副作用小、成本低廉，应该能成为未来最具有潜力和应用前景的恶性肿瘤治疗手段之一。溶瘤病毒治疗及临床试验入组咨询电话
国内、国外多家癌症治疗机构及团队一直在癌症溶瘤病毒治疗领域精耕细作，持之以恒，探索溶瘤病毒联合其他靶向治疗或者免疫治疗，获得更大的临床应用价值。
https://www.targetedonc.com/publications/targeted-therapy-news/2019/July-2019/intralesional-oncolytic-viruses-harness-in-situ-immunization-for-cutaneous-melanoma
https://www.targetedonc.com/news/encouraging-pcr-rate-seen-with-tvec-plus-chemo-in-tnbc
https://www.biospace.com/article/releases/tilt-biotherapeutics-initiates-collaboration-with-merck-kgaa-darmstadt-germany-and-pfizer-investigating-the-combination-of-oncolytic-virus-tilt-123-and-anti-pdl1-antibody-avelumab/
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