癌症细胞免疫疗法治疗,生物细胞免疫疗法,肿瘤细胞免疫疗法,肿瘤细胞免疫治疗

　　新闻回顾

　　前几天，“魏则西父母通过试管婴儿技术重获一子”的新闻上了知乎热搜首位，在魏则西去世三年半后，这个孩子的到来，不仅圆了魏则西临终前的遗愿，也让这个曾深陷失子之痛的家庭重燃希望。

　　三年多的时间过去了，当年痛失爱子的家庭重新又燃起了新的希望，愿魏则西在天之灵得到一丝慰藉，原这个家庭以后一切安好。那么，当时被认为“罪魁祸首”之一的细胞免疫疗法真的是骗人钱财的假技术吗?

　　此刻，我们不得不还“细胞免疫治疗技术”一个清白!

　　当年被推至风口浪尖的这个癌症治疗技术叫做过继性细胞免疫治疗(doptive Cell Transfer Therapy, ACT)，是癌症第四大治疗手段——生物治疗(其余三个是手术、放疗和化疗)中的一个分支，其他的兄弟疗法还有细胞性肿瘤疫苗治疗、细胞因子治疗、分子靶向治疗、肿瘤基因治疗和生物化疗等。

　　细胞免疫治疗表示：这锅我不背了

　　具体而言，过继性细胞免疫治疗技术是经体外刺激培养淋巴细胞后过继回输给癌症患者，进行肿瘤治疗的方法。通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养扩增数量，杀伤能力增强，回输到患者体内来杀灭癌细胞。

　　过继性细胞免疫治疗最初建立于20世纪80年代，Rosenberg教授等观察到患有非免疫系统肿瘤的动物给予重组IL-2治疗后，动物的淋巴细胞可以调节肿瘤的消退和转移。

　　之后，人们先后培养出淋巴细胞因子激活的杀伤性细胞(LAK)，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、CD3单抗激活的杀伤性细胞(CD3AK)和细胞因子激活的杀伤性细胞(CIK)。

　　近年来，非特异性免疫疗法DC疫苗、NK细胞治疗和特异性免疫疗法TCR、CAR-T疗法也取得了突破性进展，在癌症治疗领域可谓是风生水起，挽救了很多宣判死刑的生命。

　　小编将带您详细了解这些细胞免疫疗法的前世今生，摒除偏见，正视细胞免疫疗法给癌症患者带来的获益，接受正规治疗!

　　一分钟了解，各个国家癌症细胞免疫治疗获得的重大突破

　　美国细胞免疫治疗

　　开启全球细胞免疫疗法先河

　　第一款治疗性DC疫苗问世

　　两款CAR-T疗法获批

　　TIL疗法获得突破性疗法指定

　　日本细胞免疫治疗

　　第一款CAR-T疗法获批问世

　　再生医疗法允许多种细胞免疫疗法治疗癌症

　　-αβT细胞疗法-γδT细胞疗法-NK细胞疗法-DC疗法

　　德国细胞免疫治疗

　　政府唯一授权的DC细胞制备实验室，可制备LANEX-DC

　　中国细胞免疫治疗

　　200多项CAR-T细胞临床试验正在进行

　　卫健委重新认定体细胞治疗的合法性

　　美国最先批准LAK疗法进入临床治疗

　　美国是进行癌症细胞免疫治疗最早的国家，20世纪80年代，美国国立卫生研究院(NIH)Rosenberg教授成功培养出由IL-2激活的具有杀瘤活性的NK细胞和T细胞，抗肿瘤活性明显增强，并命名为LAK细胞，也被FDA批准用于临床，在癌症治疗领域引起轰动。

　　第一款治疗性DC疫苗问世

　　2010年，治疗性疫苗Provenge(sipuleucel-T)获批，这是全球首个也是目前唯一一个获得美国FDA批准的癌症疫苗，也是DC疫苗，治疗转移性前列腺癌，临床研究发现，该药物延长患者平均生存时间为至少4个月，这开创了癌症免疫治疗的新时代。

　　FDA批准两款CAR-T疗法治疗血液肿瘤

　　不得不提的是，国际最领先的过继细胞免疫治疗技术是CAR-T细胞治疗。2017年，FDA已经批准了两款产品，分别是Yescarta和Kymriah主要针对血液系统肿瘤，白血病和淋巴瘤。目前，国内的CAR-T疗法已经处在临床试验阶段。

　　这些治疗方法已经证实可以诱发的显着反应 - 即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情况下强烈响应持续数月甚至数年。

　　比如白血病女孩艾米莉已被CAR-T细胞疗法成功无进展生存7年，她也成为这一史诗级疗法的代言人被载入史册。

　　2019年的艾米莉(无癌7年)

　　无癌7年的艾米莉

　　CAR-T疗法开发者Carl June博士同艾米莉参加活动

　　TIL突破性疗法指定，对抗实体瘤

　　Rosenberg教授是癌症细胞免疫治疗的泰斗级人物，他倡导的细胞疗法被认为是肿瘤治疗历史的里程碑。2019年5月，Rosenberg团队研发的的免疫疗法肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145被FDA授予为突破性的治疗指定，距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　晚期胆管癌患者Melinda无法忍受化疗，在临床试验官网上寻找可以尝试的新疗法，最终她找到并联系了美国国家癌症研究院，Rosenberg教授主持的用TIL治疗肿瘤的临床试验，Melinda Bachini成为第一位接受高度个性化新型免疫疗法治疗癌症的患者。

　　 Melinda与Rosenberg教授

　　研究人员将Melinda的肿瘤组织进行基因测序，找到由E到G这样的突变序列，同时还会培养肿瘤组织中的免疫细胞，然后寻找这些培养的TIL细胞中能识别E到G的这一小群超级免疫细胞，再将这些细胞分离出来，在体外扩大培养这些超级免疫细胞，回输给Melinda。

　　回输两周之后，困扰了Melinda很久的慢性咳嗽开始缓解了。治疗后仅仅一个月，她已经和家人去高山滑雪了!

　　第二次回输，超过1000亿个专门识别肿瘤细胞的免疫细胞，浩浩荡荡地进入了Melinda的体内。效果真的惊人!她全身肿瘤开始迅速缩小，体力恢复很快。

　　左：肺部CT；右肝MRI

　　左：肺部CT;右肝MRI

　　下面的对照图可以非常明显看到，第二次治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL治疗20个月后复查，这些肿瘤都非常显著的缩小了，专家认为这很可能是瘢痕。

　　 TIL细胞免疫治疗前后对比

　　作为胆管癌的10年幸存者，Melinda是幸运的，也被任命为NCI肝胆特邀患者倡导者，梅琳达参加了NCCS，CPAT研讨会，NCCN政策峰会，并且作为美国癌症Moonshot登月计划去白宫参加了比赛，讲述她个人的故事，在美国国会大厦讲述她从卓越的癌症护理和创新中获得重生的经历，让更多癌症患者也能看见重生的希望(了解更多)。

　　日本细胞免疫治疗获批

　　CAR-T获得厚生劳动省批准

　　2019年2月11日，据Japanese times(日本时报)报道，日本卫生部专家小组批准了嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)癌症治疗的生产和销售。该疗法将用于25岁或以下的B细胞急性淋巴细胞白血病患者和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，这些患者无法通过现有的抗癌药物无进展生存。

　　再生医疗法允许其他免疫疗法

　　另外，除CAR-T疗法外，日本其他细胞免疫治疗技术也获得了长足的进展，如：

　　αβT细胞疗法

　　γδT细胞疗法

　　NK细胞疗法

　　DC细胞

　　细胞免疫治疗数据

　　上图是一些细胞免疫治疗的数据，包括自1999年4月至2009年3月完成1疗程免疫细胞治疗(6次)以上的患者共5460名中，包括肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫颈癌和卵巢癌患者。

　　上述数据有1198名患者只接受免疫细胞治疗，其他患者同时接受化学疗法等其他治疗法相结合的方式。两组对比结果如下：免疫细胞单独组：病情控制率53.4 %、无进展生存率21.7 %，成功率5.9 %免疫治疗联合组：病情控制率57.4 %、无进展生存率27.4 %，成功率17.0 %

　　因此，免疫细胞治疗联合其他疗法的效果更佳。

　　针对癌症患者面临的两大免疫问题，日本经过20多年的临床研究，研发出全新细胞免疫疗法，能够让树突细胞重新识别癌细胞，同时，增加杀手T细胞的数量，一举歼灭敌人，这种根据患者的个体化病情选择αβ T细胞疗法、树突细胞(DC)疫苗疗法、NK细胞疗法、 γδT细胞疗法细胞疗法等组合，相当于个性化定制免疫细胞，针对性消灭癌细胞。

　　日本厚生劳动省已经官方宣布将细胞免疫疗法列入A级先进医疗技术，并已用于上万例晚期癌症患者的临床治疗。目前，日本有多家医疗机构获得医疗资质可以进行上述类型的细胞免疫治疗。(通过获得更多信息)　　

使用活化的自体淋巴细胞进行癌症免疫治疗	希望诊所认证的再生医学委员会
免疫细胞"BAK疗法"	NPO认证的再生医学委员会
活跃的NK细胞疗法	内藤医疗诊所再生医学认证委员会
新的树突状细胞疫苗疗法	内藤医疗诊所再生医学认证委员会
活跃的T细胞疗法	内藤医疗诊所再生医学认证委员会
使用树突细胞的癌症免疫疗法	医疗公司歇会Yoshitakakai认证再生医学委员会
使用NK(自然杀伤)细胞的癌症免疫疗法	医疗公司歇会Yoshitakakai认证再生医学委员会
使用幼稚T细胞的癌症免疫疗法	医疗公司歇会Yoshitakakai认证再生医学委员会
使用字体富血小板浆(PRP)治疗韧带,肌腱和肌腱附着	非营利组织高级医疗促进组织认证再生医学委员会名古屋
用人自身激活的γδT细胞进行癌症免疫细胞治疗	东京癌症内科诊所再生医学委员会
用人自身激活的αβT细胞进行癌症免疫细胞治疗	东京癌症内科诊所再生医学委员会
癌症免疫细胞疗法与人类自我激活的NK细胞	东京癌症内科诊所再生医学委员会

　　日本再生医疗法允许的细胞免疫疗法部分摘抄(官网)

　　德国细胞免疫疗法获批

　　德国研发出一种利用肿瘤抗原对患者自体树突细胞(DC)进行特异性免疫刺激培养，以DC细胞为基础的肿瘤疫苗技术，称为LANEX-DC技术。通过采集患者血液，分离、筛选出高纯度DC细胞，混合了细胞因子GM-CSF、肿瘤特异性抗原(PAP)等物质进行培育，使DC细胞活化，再回输患者，激活患者体内的T淋巴细胞，从而产生针对大量表达PAP的肿瘤细胞的特异性免疫杀伤效应，消灭癌细胞!临床已证实对人类已知的恶性肿瘤，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等多种肿瘤有效。

　　肺癌患者接受德国树突细胞LANEX-DC治疗后，病灶几乎消失。

　　肺癌德国树突细胞LANEX-DC治疗后，病灶几乎消失

　　德国树突细胞LANEX-DC数据

　　中国细胞免疫治疗仍在研究过程中

　　自从3年前的魏则西事件后，中国的细胞免疫行业遭受重大冲击，很多企业和投资者闻风丧胆纷纷逃离了这一新兴领域。而真正的细胞治疗先驱者和领导者依然坚守着这份伟大的事业，在国内行业乱象逐渐厘清之后，真正让患者获益的正规前沿技术闪现光芒!

　　第五代细胞免疫疗法仍在前线战斗

　　2017年3月，中国医科院肿瘤医院发布国内新一代细胞免疫疗法MTCA-CTL(多靶点复合抗原-细胞毒性T淋巴细胞疗法)联合化疗治疗胃癌II 期临床研究数据，与化疗组相比，联合治疗组治疗不可切除胃癌(来自中国医科院肿瘤医院GCP中心)中位无进展生存期延长135天!中位生存期延长120天!

　　这是国内与国际同步的第五代MTCA-CTL免疫疗法，在杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增MHC限制性的CD8+特异性CTL细胞，使其在细胞培养产品中的比率可达到60-70%，这两种杀伤细胞的共同作用，使杀伤癌细胞的效率更高。但，目前还在临床试验阶段。

　　卫健委发布利好消息

　　直到2019年3月，卫健委发布关于征求体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)意见的函。

　　解读中明确：体细胞治疗转化应用项目备案后可以转入临床应用，由申请备案的医疗机构按照国家发展改革委等4部门《关于印发推进医疗服务价格改革意见的通知》(发改价格〔2016〕1431号)有关要求，向当地省级价格主管部门提出收费申请。也就是说，体细胞治疗转化应用项目备案后可临床应用并可以收费!

　　中国200多项CAR-T临床试验招募中

　　中国是除美国之外进行Car-T临床研究最多的国家，全球CAR-T临床试验已达718项，其中美国以284项高居榜首，中国以228项位列第二。目前中国的Car-T细胞临床试验已经取得了优异的临床数据。

　　可喜的是，这种有无进展生存癌症可能CAR-T疗法已经问世中国，很多国内的医院都在招募CAR-T疗法的临床试验(400一626-9916)。

　　小编从美国clinicaltrials(临床试验)官网上中国200多项的CAR-T研究中，给您查询了一些CAR-T临床试验招募信息，供参考(篇幅有限，仅列出部分)。　　

CAR-T疗法名称	适应症-实体瘤	招募医院	截止日期
HER2/Mesothelin/Lewis-Y/PSCA/MUC1/PD-L1/CD80/86-CAR-T细胞免疫治疗肺癌	肺癌	中山大学附属第一医院	2020年8月1日
PD-1基因敲除间皮素定向CAR-T细胞治疗实体瘤	成人实体瘤	解放军总医院	2019年11月
IM21 CAR-T细胞在复发性或难治性BCMA阳性多发性骨髓瘤	多发性骨髓瘤	北京协和医院	2020年10月10日
靶向Claudin18.2 CAR-T细胞疗法治疗实体肿瘤	胃癌,胃食管交界癌和胰腺癌	北京大学肿瘤医院	2020年3月20日
肝动脉输注CD147靶向CAR-T治疗晚期细胞癌的研究	肝癌	第四军医大学西京医院	2020年10月27日
MUC-1 CAR-T治疗肝内胆管细胞癌的安全性和有效性评价	肝内胆管癌	浙江大学医学院附属第二医院	2023年8月31日
第四代CAR-T细胞治疗难治性复发的卵巢癌	卵巢癌	上海市第六人民医院	2020年12月1日
EGFRvIII/DR5/NY-ESO-1/Mesothelin CAR-T/TCR-T 细胞免疫治疗固体恶性肿瘤	食道癌,胃癌,胶质瘤,肝癌等	河南省人民医院	2020年12月1日
CCT301-59 CAR-T治疗复发性或难治性实体瘤	实体肿瘤,软组织肉瘤,胃癌,胰腺癌,膀胱癌	上海中山医院	2021年2月28日

　　实体瘤CAR-T临床试验(仅列出部分)　　

CAR-T疗法名称	适应症-血液肿瘤	招募医院	截止日期
CA19-CAR-T细胞治疗B细胞白血病	B细胞急性淋巴细胞白血病	河北燕达陆道培医院	2019年12月31日
多靶点基因修饰CAR-T/TCR-T细胞自体免疫治疗恶性肿瘤	B细胞急性白血病,淋巴瘤,髓细胞白血病,多发性骨髓瘤,肝癌,胃癌,胰腺癌,间皮瘤,大肠癌,食管癌,肺癌,胶质瘤,黑色素瘤,滑膜肉瘤,卵巢癌,肾癌	郑州大学第一附属医院	2023年3月1日
MC-19PD1 CAR-T治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤的安全性及有效性	B细胞淋巴瘤	北京大学肿瘤医院	2021年5月1日
通用双特异性CA19和CD20或CD22 CAR-T细胞免疫治疗复发或难治性白血病和淋巴瘤可行性和安全性	B细胞白血病,B细胞淋巴瘤	解放军总医院	2022年5月20日
CA19 CAR-T治疗复发和难治性CA19阳性淋巴瘤	弥漫性大B细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤	复旦大学中山医院	2021年10月