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肿瘤疫苗,抗癌疫苗,让各类晚期患者病灶消失的新型癌症疫苗研发成功

来源:全球肿瘤医生网2019-10-15 11:36

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  肿瘤疫苗,抗癌疫苗,让各类晚期患者病灶消失的新型癌症疫苗研发成功

  五十年前,麻疹,腮腺炎和风疹疫苗的开发,人类才得以终结肆虐的天花、脊椎灰质炎等致命疾病。

  如果各类癌症也有各自相应的疫苗来预防和阻止癌症的发生和发展,很多悲剧是不是将不再上演?

  时至今日,全球 癌症“ 治疗性疫苗 ” 研发遍地开花,各类癌症的癌症疫苗纷纷问世,并取得了令人振奋的临床数据。快看看有没有适合自己的疫苗吧!

  淋巴瘤:ISV疫苗-一个部位接种,全身肿瘤消退

  一项由纽约西奈山伊坎医学院淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody博士领导的新型癌症疫苗试验取得了成功,他说,“将疫苗注射到一个肿瘤后(原位疫苗接种),我们看到整个身体内的肿瘤消失”。这项重磅的研究已经经过了动物和初步的人体实验,研究结果4月8日发表在国际顶级期刊“ Nature medicine”杂志上。

  首先,在动物实验中,仅仅是治疗的数天后,小鼠的肿瘤就在免疫反应的作用下,出现了快速的消退。此外,这款疫苗也带来了长效的抗癌效果:经过治疗后,有大约40%的小鼠能够以无肿瘤的状态活过3个月。而在未经治疗的对照组中,不到1个半月,所有的小鼠均告死亡。

  而且,这种抗癌疫苗与抗PD-1疗法形成良好的协同作用。抗PD-1疗法的机理是松开免疫系统的刹车,让T细胞更好地攻击癌细胞。在两种具有不同机理,却又相辅相成的疗法的治疗下,得以长期存活的小鼠比例从40%猛增到80%,翻了个倍!

  为了测试这款疫苗在人体是否能取得如此好的效果,研究人员开展了小规模的临床试验。这项试验招募了11名既往对PD-1的免疫检查点抑制剂无效的患者。在抗癌疫苗的治疗下,11名患者中有8名取得了病情缓解,其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者,无进展生存期已经接近4年!

  原位疫苗接种使惰性B细胞淋巴瘤患者全身肿瘤消退

  原位疫苗接种使惰性B细胞淋巴瘤患者全身肿瘤消退

  肺癌,膀胱癌,黑色素瘤-NEO-PV-01新抗原疫苗

  NEO-PV-01是 一种个体化新抗原疫苗,是根据每个患者的独特突变定制设计和制造的。 其设计包括多达20种新抗原靶向肽,旨在产生抗肿瘤免疫应答,指导T细胞靶向患者肿瘤中的特定癌症新抗原。

  癌症的一个标志是DNA突变。这些突变中的一些导致癌细胞在其表面上呈递称为新抗原的肽分子。因为这些新抗原不存在于正常细胞的表面,所以它们是免疫系统识别和攻击的理想靶标。它是从患者自身提出来的,所以特异性非常强,并且副作用很小。这意味着,新抗原相关的免疫疗法是一种真正的个性化疗法。因此,鉴定患者特异性免疫原性新抗原是开发此类个体化疫苗的第一步。

  2019年7月15日 - Neon Therapeutics公司宣布:NEO-PV-01个体化癌症疫苗与OPDIVO®(nivolumab)联合用于晚期或转移性黑色素瘤,吸烟相关非小细胞肺癌(NSCLC)和膀胱癌患者,可显著延长患者的无进展生存期。

  黑色素瘤:在34例转移性黑色素瘤患者的13.4个月中位随访中,尚未达到中位PFS,也就是说,只有不到一半的患者在13.4个月后出现进展;

  非小细胞肺癌:在27例转移性NSCLC患者中,PFS中位数为5.6个月;

  膀胱癌:在21例转移性膀胱癌患者中,PFS中位数为5.6个月。

  而在历史数据中,单药检查点抑制剂显示在转移性黑素瘤,非小细胞肺癌和膀胱癌的中位无进展生存期分别为3-7个月,2-4个月和2-3个月。

  这是整个新抗原领域的一个重要里程碑。这些积极的试验结果将支持NEO-PV-01的进一步开发,包括NEO-PV-01在转移性疾病环境中的随机2期试验。

  膀胱癌疫苗

  乳腺癌:HER2疫苗

  梅奥诊所正在通过临床试验测试一种新疫苗,该疫苗已经有效地帮助乳腺癌患者清除了体内的癌细胞。

  Lee Mercker是该临床试验的第一位参与者。今年3月份确诊乳腺癌后她有三个选择,手术切除肿瘤,手术切除乳房或者参加一种为期12周的新型的HER2乳腺癌疫苗的临床试验,她最终选择了临床试验。

  据梅奥诊所报道,这种疫苗不仅可以阻止癌症的复发,而且可以从一开始就阻止它们的发展。目前这款疫苗疫苗还处于初期研究阶段,预计将在八年内上市。

  乳腺癌HER2疫苗

  卵巢癌:OCDC疫苗-2年生存率100%!

  来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究小组则尝试采用氧化自体全肿瘤细胞裂解物(OCDC)形成的自体树突状细胞进行免疫治疗。研究人员抽取了晚期卵巢癌患者的外周血,筛选出合适的免疫细胞后将其培养成大量的树突状细胞。(树突状细胞能摄取感染性病原体、肿瘤细胞或其他“异己”物质,并将其摄取的碎片重新提供给T细胞和其他免疫细胞,以引发特定的免疫反应。)

  卵巢癌OCDC疫苗

  研究人员将晚期卵巢癌患者外周血培育出的树突状细胞暴露在患者的肿瘤提取物中,并用干扰素γ激活细胞。最后将这些拥有肿瘤细胞“碎片”或标识的树突状细胞重新注射会患者体内,激活并增强患者体内的T细胞,引起对肿瘤细胞的免疫反应。

  在对25名晚期卵巢癌患者进行每三周一次,长达6个月的树突状细胞注射治疗后结果显示:

  在那些对其重输回体内的树突状细胞有所应答的患者中,晚期卵巢癌患者的2年总生存率达到了100%!

  而没有对树突状细胞有所应答的患者,也可理解为没有采用该项治疗的对照组患者,其总生存率仅为25%。

  一位处于IV卵巢癌,预后极差的患者在2年内接受注射了28次树突状细胞,即癌症疫苗后,癌细胞得到了控制,且在之后的5年内保持了无病的状态!

  卵巢癌树突细胞疫苗治疗数据

  脑瘤,肾癌,黑色素瘤-NeoVax疫苗

  这种新抗原疫苗称为NeoVax,是Dana-Farber 医学博士Catherine Wu首创的。

  NeoVax是一种个性化的实验性疫苗,旨在识别癌症特异性蛋白质,也称为新抗原,是特异性存在于癌细胞中但不存在于正常细胞上的的蛋白质。目前正在脑瘤,肾癌,黑色素瘤中开展临床试验。

  脑瘤:中位无进展生存期PFS达到16.8个月

  黑色素瘤:2名患者完全缓解

  去年7月Catherine Wu在nature上发表的研究表明:将该疫苗给予6名患有黑素瘤已手术切除病灶并被认为是高度复发风险的患者。在手术后18周开始接种疫苗。在接种后25个月,6名患者中的4名未发现癌症复发的迹象。另外两名癌症已经扩散到肺部的患者中,疫苗接种后复发。之后,他们开始用药物派姆单抗进行治疗,该药物抑制PD-1免疫检查点。根据影像,两名患者均完全解除肿瘤并保持无疾病进展。

  肺癌疫苗治疗效果

  上图Pt2,也就是实验组中的第2位患者,接受疫苗治疗8周后PET / CT扫描显示右肺门淋巴结肿大2.1cm,疫苗治疗12周后再次扫描显示右肺门淋巴结病的完全消退。

  Pt6,也就是实验组中的第6位患者,在疫苗治疗1周CT扫描显示左侧外侧和后侧胸壁有多个软组织结节(黄色箭头显示2.1×1.8 ),接受疫苗治疗16.5周后进行CT扫描,显示所有病灶的完全间隔消退。

  肾癌:首个评估肾癌患者个性化癌症疫苗的试验正在招募患者(NCT02950766)。

  肺癌:Cimavax-EGF

  这是第一种针对晚期肺癌的治疗性疫苗,该研究于2011年完成了临床试验正式在古巴上市,数据显示:疫苗的使用延长了患者的寿命,从6个月到5年不等。这种治疗型疫苗将肺癌变成慢性病的梦想照进现实!

  众所周知,EGFR是在健康细胞和肺癌细胞上发现的正常分子。它在一些肺癌患者中高度表达。约15%的肺癌患者(通常是从不吸烟者)产生EGFR突变。在20世纪90年代,癌症研究人员认为EGFR可能会推动肺癌的发展,所以他们开发了靶向EGFR分子的药物,如艾比特斯,特罗凯,易瑞沙,和拉帕替尼--同样靶向表皮生长因子(EGF),大多数情况下,这些药物只在EGFR产生特定突变的情况下才起效。

  和靶向药物不同,它是一种基于生物技术的疫苗,它治疗晚期肺癌完全是生物治疗的方式:它有助于身体产生自己的免疫系统,从而遏制癌症并阻止其增长。

  简单来说,正常细胞和癌细胞生长都需要一种重要的蛋白质--表皮生长因子(EGF),肺癌细胞生长也需要大量的表皮生长因子,这相当于是细胞生长的养料,当注射Cimavax肺癌疫苗后,会刺激机体产生大量的抗体,这样,体内的表皮生长因子就会与抗体特异性的结合而大量减少,这样一来,癌细胞的养料就被清除了,这时,正常细胞可以通过其他途径获得生长的养料,而依赖表皮生长因子的肺癌细胞只能被活活饿死。并且不会像靶向药物那样产生严重的副作用,仅为注射部位的疼痛,发烧,呕吐和头痛是最常见的副作用。

  美国晚期肺癌患者慕名前往古巴接受治疗,经疫苗治疗几个月后,肺部影像检查发现肿瘤竟然已经缩小了90%,完全超出了所有人的想象,并且治疗过程完全没有出现化疗时的任何副作用。

  肺癌CT图片

  肺癌古巴肺癌疫苗治疗后影像图

  2018年9月,世界肺癌大会上,第一次CIMAvax-EGF美国临床试验的初步结果表明,古巴开发的这种免疫疗法安全,耐受性好,值得进一步研究。目前二期临床试验正在顺利进行中。

  2018年9月世界肺癌大会

  其他国家的肿瘤学家也逐渐相信Cimavax足以作为非小细胞肺癌(NSCLC)的第二阶段治疗(化疗和放疗后)。

  根据古巴政府官方媒体关于这种疫苗专利的信息,“有两项发明专利,其中一项在直到2028年,包括在欧洲和美国有效,因此目前这80个国家有资格能够销售这种疫苗。国内患者可通过全球肿瘤医生网医学部向古巴提交申请,接受疫苗治疗。

  结直肠癌:Oncovax疫苗

  Oncovax疫苗是采用患者自体大肠癌细胞开发的自体肿瘤细胞疫苗,用于在大肠癌切除后对患者进行辅助治疗。

  该疫苗是一种由经照射后无增殖和无致瘤性但具有代谢活性的自体肿瘤细胞与活减毒分枝杆菌——TICE® BCG 结合而成的患者自体肿瘤细胞疫苗。通过从切除的大肠癌组织中提取、纯化肿瘤细胞,再经放射处理,然后接种给患者,针对手术后可能仍存在于患者体内的残留癌细胞产生有效和个性化的免疫应答。杀灭残留癌细胞是预防肿瘤复发的关键。

  在随机Ⅲ期临床试验中考察了OncoVAX® 对254 例Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者的效果,患者随机分入手术组(对照组,126 例)和手术+ 疫苗组(治疗组,128 例),中位随访期为5.3 年(8 ~ 107个月)。发现治疗组的复发风险显著降低。在患者分期分析中,OncoVAX® 对Ⅲ期结肠癌患者无显著疗效,但可明显延长Ⅱ期结肠癌患者的无复发期,并且总复发风险率和死亡风险降低。在5.8年的中位随访期间,OncoVAX® 明显延长了无复发间期,提高了5 年OS 和无复发生存率等,所有这些试验目标都具有统计学意义。

  结直肠癌Oncovax疫苗

  迄今,Vaccinogen 生物技术公司已完成了5 项有关OncoVAX® 对Ⅱ期结肠癌的安全性和有效性的临床试验,包括一项最佳剂量和方案的Ⅲa 期临床试验;就OncoVAX® 与FDA 已达成特殊评估协议(SPA)并被FDA 授予快速通道资格。目前该公司用OncoVAX® 治疗Ⅱ期结肠癌的关键Ⅲ b 期临床试验正在进行中,预计于2020 年7 月初步完成,于2022 年7 月全部完成,届时将提交上市申请,我们期待这款疫苗早日上市。

  针对实体肿瘤:树突细胞疫苗

  目前树突状细胞肿瘤疫苗正在被迅速、广泛的研究 ,并且已在动物实验和早期的临床实验中取得了很有意义的结果。这些研究结果表明: 树突状细胞肿瘤疫苗不仅能够诱发针对原发肿瘤的免疫应答 , 而且也能够诱发针对转移肿瘤的免疫应答 , 并且 CD4 + 、 CD8 + T 淋巴细胞和自然杀伤细胞 ( natur e kille r cells, N Ks)都参与抗肿瘤免疫应答。

  树突细胞可通过各种方式用于癌症疫苗接种,包括:

  1)体内树突细胞捕获的非靶向肽/蛋白和基于核酸的疫苗,

  2)直接与抗树突抗体偶联的抗原组成的疫苗,

  3 )由体外产生的负载抗原的树突组成的疫苗。

  德国国家级,目前唯一一所持有德国政府颁发的DC细胞制备资质的实验室LDG研发的LANEX-DC是一种利用肿瘤抗原对患者自体树突(DC)细胞进行特异性免疫刺激培养,以DC细胞为基础的肿瘤疫苗技术。

  通过采集患者血液,分离、筛选出高纯度DC细胞,混合了细胞因子GM-CSF、肿瘤特异性抗原(PAP)等物质进行培育,使DC细胞活化,再回输患者,激活患者体内的T淋巴细胞,从而产生针对大量表达PAP的肿瘤细胞的特异性免疫杀伤效应,消灭癌细胞!临床已证实对人类已知的恶性肿瘤,如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等多种肿瘤有效。

  这种树突细胞免疫治疗方案在其他国家不是没有,但是收效甚微,目前在国内的顶级医科大学研发的产品其活性因子的生存期只有21天,也就意味着21天内就要进行下一个疗程。而LANEX-DC治疗法采用高度提纯的树突细胞,一个疗程可以维持6个月,更重要的是他们把病患的复发率从50%降低到7%。同时细胞活性因子从培养室到植入患者体内,之间的存活时间可以持续8个小时,目前国内医科大学制备后基本存活时间就在20分钟之内。 技术上存在巨大差距。

  一位49岁的男性在2012年诊断为多形性成胶质細胞瘤WHO Ⅳ級 ,并进行手术治疗。2014年复发后采用LANEX-DC治疗,2017年病情完全缓解。

  胶质細胞瘤手术治疗后

  脑胶质細胞瘤LANEX-DC治疗病情完全缓解

  癌症疫苗将攻破癌症的大门

  癌细胞表面存在特殊的蛋白质,通过靶向这些蛋白质,免疫系统可以特异性地消除癌细胞,同时不伤害正常的细胞。

  未来的新抗原疫苗试验将招募更多的晚期患者测试疫苗的疗效,利用预测来提高有效的新抗原和检查点抑制剂和其他免疫疗法协同试验的抗原呈递的改进方法,”科学家们说。“如果成功,在随后的试验中,个体化疫苗将被用于各类癌症,拥有足够数量的新抗原接种疫苗具有巨大潜力。其他类型癌症的疫苗研发进展可点击文末了解更多。

  我们期待,从现在起20年后,人类能够接种疫苗来预防癌症,战胜癌症,相信这一天离我们不远了!


 
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