KRAS基因突变怎么办,KRAS基因突变的治疗,KRAS靶向药,KRAS基因突变靶向药
在过去的10至15年中，癌症基因组测序的发展已鉴定出许多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF....这些发现使癌症学家们不断努力研发出一代又一代针对这些基因突变的靶向药物，使得癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。
然而，作为人类癌症中最常出现突变的致癌基因-KRAS基因，从最初发现至今的30多年里，还没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物。
而在2019年，针对KRAS这一靶点的抑制剂出现了两项重大突破，双箭齐发，将让”不可成药“的魔咒将成为历史。
癌症难以攻克的堡垒-Kras基因
KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。表现出这种突变的患者通常预后较差，并且对护理标准治疗的抵抗力很差。据统计，KRAS基因突变出现在近：
90%的胰腺癌中，
30-40%的结肠癌中，
15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。
尽管几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但长期以来人们一直认为它是一种“不可摧毁的”蛋白质。这是因为这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。
KRAS突变会产生连续生长信号，在信号传导途径的链反应中从一种蛋白质传递到下一种蛋白质。
超过六种信号通路来自KRAS，如果一个受损，其他的可以修复或规避它。
这可能是为什么阻断一种KRAS信号通路的药物可以减缓癌细胞的生长，但通常不能杀死它们。
近期，研究发现，KRAS G12C是一种特定的亚突变，是非小细胞肺癌腺癌中最常见的个体KRAS突变，占14%，大肠腺癌占5%，胰腺癌占2%。
KRAS G12C突变频率
双箭齐发，破除魔咒
经过30年的不懈努力，2019年，两款针对KRAS G12C这一特定的亚突变靶点的药物疗法纷纷登上了Nuture，Science等顶级期刊，并在ASCO,AACR肿瘤学盛会上发表，取得了突破性的成就，可使小鼠肿瘤消失，并使肺癌患者的肿瘤缩小，虽然这些药物还未确定是否能增加癌症患者的寿命，但目前已公布的数据足以让医学界振奋。
攻破Kras堡垒--新型小分子药物AMG510疾病控制率达100%!
经过三十年的研究，AMG 510是第一个达到临床阶段的KRAS G12C抑制剂!
首次人体结果显示KRAS突变实体瘤的初步安全性，耐受性数据和抗肿瘤活性!
FDA批准AMG 510孤儿药物指定用于KRASG12C阳性非小细胞肺癌和结肠直肠癌，在肺癌中20%的KRAS存在G12C突变，AMG510打开了历史性的缺口，让我们看到了希望。
Ⅰ期临床研究(NCT03600883)，29例KRAS G12C突变实体瘤可供评估，其中10例NSCLC，19例肠癌等实体瘤。
重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而疾病控制率更是满分100%!对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510将来来逆转奇迹!5例部分缓解的患者仍在继续服药中(7.3-27.4周)，最长的已经超过27周。
AMG510耐受性非常好，主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心，没有发现剂量限制毒性和与药物有关的4级以上不良反应。
一位为55岁男性NSCLC患者，既往尝试了几乎所有的治疗方案，(包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541)均以失败告终，后用AMG510(360mg)，肿瘤缩小了67%，并且在用药18周时达到完全缓解，病灶完全消失。
研究人员报告说，除阻断KRAS(G12C)蛋白外，AMG510还刺激称为T细胞的免疫细胞攻击肿瘤。当与PD-1抑制剂(可消除T细胞的制动作用)组合使用时，10只小鼠中的9只肿瘤都消失了。
MRTX849横空出世，对肺癌，结直肠癌初显成效
另一家公司Mirati在AACR期刊《癌症发现》上的一篇论文中也报告了令人鼓舞的人类成果。其KRAS(G12C)抑制剂MRTX849使六名肺癌患者中的三名以及四名结肠癌患者中的一名肿瘤缩小。
MRTX849是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。在名为MRTX849-001的1/2期临床试验中，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)患者时表现出可喜的安全性和抗癌活性。
目前招募了17名患者，其中包括10名NSCLC患者，4名CRC患者，3名其它癌症类型患者。试验结果表明，截至2019年10月11日，12名患者可以被评估：
在接受最高剂量治疗的患者中，3/5能被评估的NSCLC患者，和1/2能被评估的CRC患者达到部分缓解，其它患者病情稳定。
在接受所有剂量治疗的患者中，3/6能被评估的NSCLC患者，和1/4能被评估的CRC患者达到部分缓解。
一位61岁的女性患者，被诊断为晚期非小细胞肺癌，复发后，尝试了包括卡铂/培美曲塞，selumetinib，卡铂/吉西他滨，吉西他滨单药治疗，派姆单抗，长春瑞滨，伊立替康和紫杉醇等八种化疗方案，均无效。基因检测后显示KRAS G12C突变，接受MRTX849治疗2周期后，初次扫描结果显示，肿瘤减少62%。治疗前颈部有可触摸的肿块，治疗1周变小且触摸不到，患者精神和体力明显改善。目前患者仍在治疗中。
试验尚未确定最大耐受剂量，Mirati公司可能探索更高的用药剂量。目前，该公司开始扩展接受剂量为600 mg每日两次的MRTX849治疗的患者群。
攻破Kras堡垒，胜利在望
除了Mirati公司的MRTX849和安进公司的AMG 510外，一种称为羟氯喹的自噬抑制剂和一种阻断MAPK途径中蛋白质的药物trametinib(曲美替尼 Mekinist)一起治疗可以减缓在移植了KRAS- 突变的人胰腺肿瘤的小鼠中肿瘤生长并延长存活时间。
用曲美替尼和羟氯喹治疗移植了胰腺肿瘤的小鼠，结果显示肿瘤一致消退。
这种联合疗法的效果在一位晚期胰腺癌患者身上同样得到了证实，这位患者在手术后，接受了几次化疗，但不幸的是癌症复发并转移了，目前已经没有很好的治疗方案，
Hydroxychloroquine(羟氯喹)和trametinib(曲美替尼)分别被美国食品和药物管理局批准用于治疗疟疾和黑色素瘤。
这名患者接受了 trametinib和hydroxychloroquine治疗，令患者和医生震惊的是，奇迹出现了，2个月内，患者的胰腺癌标志物CA 19-9的血液水平下降了95%。4个月后，他体内的癌症数量减少了50%。
对于胰腺癌来说，这是一个非常了不起的反应!
用曲美替尼加羟氯喹(T / HCQ)治疗胰腺癌患者导致肿瘤标志物癌抗原19-9(CA19-9)和总体
由于KRAS基因在近30%的癌症中发生突变，包括结肠直肠癌和肺癌，这种方法可能适用于很多人。
这项研究结果目前开展两项临床试验：一项已经招募参与者，另一项预计将在不久的将来推出。详情可登录全球肿瘤医生网医学部咨询。
专家表示，对于病情严重的癌症患者，任何药物超过35%的应答率将被视为一项重要突破。史上最难攻破的基因突变KRAS即将有靶向药问世，从此，无论是肺癌还是其他癌症如结直肠癌、胰腺癌等又将多了一个有治疗希望的检测靶点!我们拭目以待，期待新药早日上市，造福大众!
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