肺癌新药,抗肺癌脑转移药物Entrectinib(恩曲替尼)将在国内开展临床试验
肺癌是世界范围内最常见的癌症死亡原因，但随着分子诊断检测的迅速发展，近两年非小细胞肺癌的治疗产生了非常多的变化，特别是靶向药和免疫治疗领域产生了范式转变。对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代!
除了免疫检查点抑制剂PD-1开启了肺癌患者长生存的大门，另外一款TRK/ROS1/ALK抑制剂Rozlytrek也在晚期肺癌的治疗中大放异彩。
根据2019年12月发表在“柳叶刀肿瘤学”的汇总分析的结果显示，恩曲替尼(Rozlytrek)对ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总缓解率(ORR)为77%，中位缓解期(DOR)为24.6个月，颅内ORR为55.0%!
恩曲替尼无进展生存率高达77%!脑转无进展生存率55%!
此前综合分析的结果显示，在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib(恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR(肿瘤缩小)为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解(肿瘤缩小)。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解(病灶全部消失)。
而的关于ROS1阳性非小细胞肺癌的汇总分析包括来自Ⅱ期STARTRK-2，Ⅰ期STARTRK-1和Ⅰ期ALKA-372-001的数据，招募了15个国家/地区和150个临床试验地点的患者，这些患者都是局部晚期或转移性ROS1融合的非小细胞肺癌患者，在可评估的53名患者中，结果显示：
有77%(41例)的患者在数据截止时达到了缓解(ORR) ，其中包括3名(6%)完全缓解(CR)，38名(72%)部分缓解( PRs)，以及1名(2%)病情稳定的患者。中位无进展生存时间(PFS)为19.0个月。
值得一提的是，这些患者包括23名未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55%!其中20%的患者完全缓解!所以说这款的药的入脑效果非常强效。而另外30名没有脑转的患者，客观缓解率高达80%。缓解持续时间超过2年(26.3个月)。
脑转移简直是肺癌患者的噩梦，大约有三分之一的脑转移患者在被发现时没有任何症状，发生脑转移后，患者的自然生存时间只有1-3个月。虽然目前肺癌的靶向和免疫药物是研发和上市最多的，但是大部分药物的入脑效果并不好。而ROS1融合阳性NSCLC 患者中多达36%的患者在诊断为晚期疾病时会发生脑转移。如果肺癌患者不幸出现脑转移并且脑内转移的数量很多，那么这款药物将给患者带来全新的选择和希望。
科罗拉多大学癌症中心胸科主任Robert C. Doebele博士说：
“数据看起来非常令人兴奋。希望entrectinib(恩曲替尼，RXDX-101)可以取代crizotinib(克唑替尼，通常不能穿透大脑和中枢神经系统(CNS))作为抗ROS1阳性NSCLC的一线疗法!
就我个人而言，如果我是一名患者，并且觉得我有可能会出现脑转移，我会想要这种高效对抗脑转的药物。”
M先生，53岁，亚洲人，从不吸烟。2014年5月确诊为非小细胞肺癌，进行肺叶切除手术后进行化疗，不幸的是，仅一年，病情出现了全面进展，纵膈，腹腔多发淋巴结转移，胸膜播散，以及最致命的脑转移。2016年1月，进行了全基因组测序后，发现存在ROS1融合，患者有幸入组恩曲替尼的新药试验，治疗两个周期后，脑部的病灶就缩小了80%以上。
治疗前 治疗两个周期后
关于恩曲替尼
恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK/ROS1抑制剂，可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡，并且没有不良的脱靶活性(off-target activity)。
获批适应症：治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
研发公司：由生物制药公司Ignyta研发，2017年年底被罗氏耗资17亿收购。
上市时间及国家：
2019年6月18日，经PMDA批准在日本上市
2019年8月18日，经FDA批准在美国上市
剂型：口服胶囊100/200mg
恩曲替尼二期临床试验将在中国招募肺癌患者
恩曲替尼这是继拜耳的拉罗替尼(Larotrectinib)之后全球第三款广谱抗癌靶向药，但，目前国内均未上市。
对于NTRK,ROS1融合的国内患者只能选择出国购买，但费用高昂，每瓶售价超过10万元人民币(17050美元)，再加上诊断、交通等费用，大部分患者只能汪洋兴叹。如果说有什么比“无药可治”更让人绝望的，那就是有特效药，但却买不到!买不起!很多国内的患者都希望能够尽快的开展临床试验。
近期，我们在clinicaltrails的官网上看到，目前恩曲替尼即将在国内开始招募患者了，据业内消息，这项国际多中心的试验中，国内负责招募的医院都在进行最后的伦理审查，相信将很快开始正式的招募工作。
这项试验由国内肿瘤领域的几家医院率先开展，评估恩曲替尼对NTRK1/2/3，ROS1阳性或ALK重排的局部晚期或转移性实体瘤的疗效。
试验分类：安全性和有效性
试验范围：国际多中心试验
部分招募信息
入组标准：
1 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据RNA方法进行检测，该肿瘤携带一TrkA/B/C、ROS1或ALK激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1融合或ALK基因重排，且不同时存在其他突变(例如EGFR、KRAS);
2 对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织(除非存在医学禁忌)，在FoundationMedicine, Inc. 或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测;
3 具有可测量病灶;
4 无症状或既往接受过治疗并得到控制的CNS累及(包括软脑膜癌)患者允许入组;
5 允许既往抗癌治疗(对于肿瘤携带对应基因突变的患者，不包括已批准的或试验用Trk、ROS1或ALK [仅NSCLC患者]抑制剂)。
排除标准：
1 当前正参与另一项治疗性临床试验
2 携带Trk、ROS1或ALK基因重排的肿瘤患者既往接受过已批准的或试验用Trk、ROS1或ALK [仅NSCLC患者]抑制剂治疗
3 会对合乎条件的实体恶性肿瘤进行Entrectinib安全性或有效性测定产生干扰的其他既往癌症史
招募中心：
| 序号 | 机构名称 | PI(首席研究员) | 城市 |
| 1 | 上海市胸科医院 | 陆舜 | 上海 |
| 2 | 复旦大学附属中山医院 | 胡夕春 | 上海 |
| 3 | 中国医学科学院北京协和医院 | 赵林 | 北京 |
| 4 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 董晓荣 | 武汉 |
| 5 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 于雁 | 哈尔滨 |
| 6 | 浙江省肿瘤医院 | 范云 | 杭州 |
| 7 | 天津市肿瘤医院 | 史业辉 | 天津 |
| 8 | 四川省肿瘤医院 | 李娟 | 成都 |
| 9 | 北京肿瘤医院 | 赵军 | 北京 |
哪些患者可以申请
相信国内临床试验项目的开展，让山重水复疑无路的晚期患者多了一份希望，但是想使用这款“无进展生存系”神药有个硬性条件，必须通过基因检测证实存在NTRK1/2/3或ROS1融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。注意只能是融合，突变或扩增都不适合。
有了这些突变相当于是打开了通往无进展生存之路的大门。然而这把生命之钥却不是每个患者都能获得的。
首先是因为存在ROS1，NTRK基因融合的患者并不多。
其次，基因融合容易漏检。通常检测DNA水平突变更容易，而如果要检测ALK,ROS,NTRK等近两年靶向研究突破重大的融合突变，则需要在mRNA水平上检测才更为准确。研究人员发现，即使您使用非常好的基于DNA的NGS测试，您仍然可以错过其中一些融合。这是因为检测的内含子的长度受限，很难找到这些融合。最好的检测方法是寻找一种既包含DNA，又具有RNA的分析的检测，以便最大限度地提高检测出这些融合的可能性。这并不是国内所有的检测公司都能做到的。
所以，如果大家做了基因检测，可以先看看是否有这些可能带来生存奇迹的突变。
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