2019年乳腺癌靶向药物靶向治疗,乳腺癌免疫治疗和免疫治疗药物及乳腺癌内分泌治疗和内分泌治疗药物盘点

　　虽然乳腺癌是女性第一杀伤手，发病率很高，但却不是恶性程度最高的癌症。根据美国临床肿瘤学会(ASCO)公布的数据，浸润性乳腺癌女性的平均5年生存率为90%。10年平均生存率为83%。

　　如果癌症仅位于乳房部位，则乳腺癌女性的5年生存率为99%。62%的乳腺癌患者确诊时处于此阶段。如果癌症仅扩散到区域淋巴结，则5年生存率为85%。如果癌症已经发生远端转移，则5年生存率为27%。

　　大约有6%的女性确诊时为转移性癌症。即使发现癌症处于晚期，新疗法也可以帮助患者延长生存期，保持良好的生活质量。除了肺癌，乳腺癌是用药选择最多的癌症种类。

　　2019年又是乳腺癌治疗药物研究有重大突破的一年，众多研究都取得了可喜的进展!

　　众所周知，确诊为乳腺癌之后，首先要清楚ER(雌激素受体)/PR(孕激素受体)/HER2(人表皮生长因子受体)这三个指标是阳性还是阴性。因为不同的受体类型，选择的治疗手段也不同，主要分为以下4种情况：

　　ER+/PR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗

　　HER2+乳腺癌靶向治疗

　　三阴乳腺癌治疗

　　BRCA突变乳腺癌治疗

　　ER+/PR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗

　　激素受体阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%。HR+/HER2-转移性乳腺癌(MBC)绝经前和绝经后妇女的临床指南首选内分泌治疗。可以选择的药物发展史如下，

　　1970s主要用药

　　雌激素受体调节剂——

　　他莫昔芬：tamoxifen (Nolvadex)

　　托瑞米芬：toremifene (Fareston?)

　　这类药物通过结合乳腺癌细胞上雌激素受体从而阻止了雌激素促进该乳腺癌细胞生长的作用。适应症为雌激素受体阳性女性复发转移性乳腺癌，或在用作雌激素受体阳性乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。

　　1990s用药进展

　　芳香化酶抑制剂——

　　依西美坦：exemestane (Aromasin?)

　　来曲唑：letrozole (Femara?)

　　阿那曲唑：anastrozole (Arimidex?)

　　芳香化酶抑制剂能特异性导致芳香化酶失活, 抑制雌激素生成，降低血液中雌激素水平从而达到治疗乳腺癌的目的。多用于抗雌激素(他莫昔芬)治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者。

　　2002年获批新药

　　雌激素受体拮抗剂——

　　氟维司群：fulvestrant (Faslodex?)

　　是一类新的雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物。适用于抗雌激素疗法治疗后无效、病情进展或激素受体呈阳性的绝经后妇女转移性晚期乳腺癌的治疗。它是他莫昔芬失败后被证明有效的唯一雌激素受体拮抗剂。

　　2017年11月15日，FDA批准了氟维司群联合CDK4/6抑制剂abemaciclib用于激素受体阳性、HER2-内分泌治疗后疾病进展晚期或转移性乳腺癌。

　　2012年获批新药

　　mTOR抑制剂——

　　依维莫司：Everolimus (Afinitor?)

　　它与依西美坦联合应用于晚期激素受体阳性(HR +)、HER2阴性(HER2-)乳腺癌，主要用于来曲唑或阿那曲唑治疗后没有好转的绝经后妇女。

　　2015年以后新药

　　CDK4/6抑制剂——

　　近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂一直在刷新晚期雌激素受体阳性乳腺癌的治疗效果，以上3种药物均已获得FDA批准与内分泌治疗联合用于乳腺癌一线治疗。目前，中国已经批准全球首款CDK4/6激酶抑制剂帕博西尼(爱博新)治疗乳腺癌，在医院就能买到该药，但是并未纳入医保。　　

药品名	中文名	生产商	适应症	中国上市
Palbociclib(Lbrance)	帕博西尼(哌柏西利,爱博新)	辉瑞(外)	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	是,未入医保(买4赠3)
Ribociclib(Kisqali)	瑞博西尼	诺华(外)	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	否
Abemaciclib(Verzenio)	玻玛西尼	礼来(外)	ER阳性/HER2阴性乳腺癌	否

　　在激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗中，2019年度最让人印象深刻的便是CDK4/6抑制剂的临床研究。小编将的治疗新数据整理如下，希望能给您带来获益。

　　MONALEESA-7研究:

　　AI联合瑞博西尼抑制剂作为一线治疗

　　Ribociclib(瑞博西尼)联合他莫昔芬或联合芳香化酶抑制剂(AI，如来曲唑或阿那曲唑)+卵巢功能抑制(如戈舍瑞林)药物以一线方案治疗晚期乳腺癌，可显著延长无进展生存期(中位数23.8个月v.s. 13.0个月)。试验组中位总生存期还没有达到，但对照组中总生存期达到了40个月左右，证实CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂作为初始内分泌治疗能够明显延长总生存期。【2019 ASCO年会】

　　MONALEESA-3研究：

　　氟维司群联合瑞博西尼作为一线治疗

　　该研究是介于一线跟二线治疗之间的临床试验，将近50%的患者属于一线治疗(包括辅助性治疗阶段对AI 产生耐药)，也有部分属于早期复发和二线治疗的人群。氟维司群联合Ribociclib(瑞博西尼)组无进展生存期长达33.6个月，而对照组氟维司群是19.2个月。

　　该研究不但奠定了氟维司群联合CDK4/6抑制剂作为一线治疗的标准，同时也让我们看到氟维司群联合CDK4/6抑制剂可以在早期复发和二线治疗上取得总生存获益的阳性结果。【2019 ESMO大会】

　　MonARCH 2研究：

　　氟维司群联合玻玛西尼治疗二线治疗

　　入组的是既往内分泌治疗失败的患者，包括在内分泌治疗期间或内分泌治疗结束12个月内进展，或者在晚期疾病一线内分泌治疗进展的患者。Abemaciclib(玻玛西尼)联合氟维司群治疗组较氟维司群单药可以延长总生存期，联合治疗组长达46.7个月，氟维司群单药治疗组37.3月。【2019 ESMO大会】

　　Young PEARL：

　　绝经前帕博西尼联合内分泌 pk 化疗

　　很多HR+的乳腺癌患者担心病情进展迅速，而首先选择了化疗。本研究评估palbociclib(帕博西尼)联合GnRHa及依西美坦对比化疗(常用卡培他滨)治疗绝经前HR阳性乳腺癌患者的安全性和临床抗肿瘤疗效。患者允许既往行一线化疗，新发转移患者应在入组前用他莫昔芬治疗。

　　依西美坦联合帕博西尼获得了20.1个月的中位无进展生存期结果，而卡培他滨单药化疗组仅有14.4个月。【2019 ASCO年会】

　　乳腺癌内分泌治疗小结

　　无论是一线治疗、二线治疗或者PK化疗，CDK4/6抑制剂都显示了优异的治疗效果，如果有内分泌治疗的机会，就应该毫不犹豫地采用内分泌治疗作为晚期一线或者二线治疗。

　　HER2+乳腺癌靶向治疗

　　HER2阳性乳腺癌患者约占所有乳腺癌的20%，可以选择的药物也有很多。　　

药品名	中文名	生产商	适应症	中国上市
Trastuzumab(Herceptin)	曲妥珠单抗(赫赛汀)	罗氏(外)	晚期乳腺癌、胃癌	是,纳入医保(7000元/支)
Perturzumab(Perjeta)	帕妥珠单抗(帕捷特)	罗氏(外)	晚期乳腺癌	是,未入医保(1.8万/支)
AD0-Trastuzumab(Kadcyla)	曲妥珠单抗-美坦新偶联物(TDM-1)	罗氏(外)	晚期乳腺癌	否
Lapatinib(Tykerb)	拉帕替尼(泰立沙)	葛兰素史克	早期乳腺癌	是,纳入医保(4900元/盒)
Niratinib(Nerlynx)	来那替尼	彪马生物(外)	早期乳腺癌辅助治疗	否
Pyrotinib	吡咯替尼(艾瑞妮)	恒瑞医药(国)	复发乳腺癌	是,未入医保(3560元/80mg814片;9960元/160mg828片)

　　在已有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的双靶一线治疗的基础上，2019年又有了新的ADC药物(T-DM1)、TKI药物(如奈拉替尼、吡咯替尼)以及创新药(Margetuximab)可供选择。

　　ADC类：T-DM1和DS-8201

　　T-DM1研究进展

　　大家对T-DM1一定不陌生，因为其在国外上市很多年(2013年FDA首次获批)。好消息是，T-DM1即将在国内上市。

　　KATE2研究对T-DM1做了深入的研究，在经治HER2阳性的晚期乳腺癌中，PD-L1抑制剂Atezolizumab(阿特珠单抗)联合ADC药物T-DM1与安慰剂联合T-DM1治疗进行了比较。该Ⅱ期研究获得了阳性的结果，患者无进展生存期提高了近1倍，从4个月延长至8.5个月。【2019 ASCO年会】

　　DS-8201是抗体药物偶联物

　　trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)是一种新型的HER2靶向抗体-细胞毒药物偶联剂，由人源化HER2单克隆抗体、可切割的肽基连接体和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成。

　　近日，美国食品和药物管理局(FDA)已加速批准Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。

　　基于一项2期临床数据，入组184名患者既往均接受了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1的治疗等平均6线前期疗法。研究结果显示，客观缓解率为60.9% ，疾病控制率DCR为97.3% ，临床获益率为76.1% ，中位无进展生存期为16.4个月，中位总生存期未达到。【2019 SABCS会】

　　TKI类的药物：来那替尼和吡咯替尼

　　对于HER2阳性乳腺癌患者二线(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或T-DM1耐药)后的治疗选择，更多取决于临床医生的判断：多种化疗药物，大分子单抗，以及能够通过血脑屏障对脑转移患者具有一定优势的口服酪氨酸激酶抑制剂，如来那替尼、吡咯替尼等。

　　来那替尼带来治疗数据

　　来那替尼是目前HER2药物中靶点最为广泛的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，可作用于HER1/ HER2/HER4等靶点。

　　2019 ASCO大会HER2靶向治疗专场公布的NALA研究数据表明，总人群来那替尼组疾病进展或死亡的风险较拉帕替尼组降低了24%，无进展生存期取得了2.2个月的绝对获益。来那替尼联合卡培他滨为晚期HER2阳性乳腺癌患者带来生存获益，也为临床医生决策带来了更多的选择，来那替尼已经在美国和欧盟获批。【2019 ASCO年会】

　　我国自主研发靶向药-吡咯替尼

　　PHENIX研究的主角是吡咯替尼——国内自主研发的小分子TKI药物，对于既往接受曲妥珠单抗进展后，二线给予吡咯替尼联合卡培他滨对照卡培他滨单药，联合治疗组无进展生存期长达11.1个月;卡培他滨单药组仅为4.1个月，而过渡到吡咯替尼单药之后也获得5.5个月的无进展生存期。【2019 ASCO年会】

　　三阴乳腺癌治疗

　　据统计，15%的乳腺癌患者是三阴性乳腺癌(TNBC)，这类型乳腺癌号称“最令人害怕”的一种类型，更具攻击性，更难治疗，更易复发。

　　三阴乳腺癌的特点是：

　　雌激素受体ER阴性

　　孕激素受体PR阴性

　　HER2阴性

　　三阴乳腺癌无有效的靶向药可用，通常只有化疗。原则上术后辅助化疗方案均可应用于新辅助化疗，推荐含蒽环类和(或)紫杉类药物的联合化疗方案。

　　常用的化疗方案包括：

　　1)蒽环类与紫杉类联合方案：A(E)T、TAC(T多西他赛)。

　　2)蒽环类与紫杉类序贯方案：剂量密集型AC(多柔比星/环磷酰胺)→紫杉醇，2周;剂量密集型AC(多柔比星/环磷酰胺)→单周紫杉醇;AC→多西他赛，3周;AC →单周紫杉醇。

　　3)其他含蒽环类方案：CAF、FAC、AC、CEF、FEC (C环磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶)。

　　4)其他可能对乳腺癌有效的化疗方案。

　　注解

　　C：环磷酰胺，A：多柔比星，E：表柔比星，F：氟尿嘧啶，T：多西他赛，P：紫杉醇

　　三阴乳腺癌获批首款免疫治疗药物

　　2019年3月8日，FDA给三阴性乳腺癌患者送上妇女节最好的节日礼物!全球首款用于治疗乳腺癌的免疫检查点抑制剂-atezolizumab(阿特珠单抗)获批上市!

　　FDA加速批准atezolizumab(TECENTRIQ?，Genentech Inc.)与紫杉醇蛋白结合，用于成人患者无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)。这一疗法要求患者的肿瘤PD-L1表达是阳性(PD-L1(肿瘤浸润性免疫细胞)表达≥1%)，而PD-L1的表达情况需由FDA批准的伴随诊断设备VENTANA PD-L1 (SP142)进行检测。

　　BRCA突变乳腺癌治疗　　

药品名	中文名	生产商	适应症	中国上市
Olaparib(Tynparza)	奥拉帕尼(利普卓)	阿斯利康/默沙东	乳腺癌和卵巢癌	是,未进医保(72000元/50mg8448片)
Niraparib(Zejula)	尼拉帕尼(则乐)	Tesaro(外)	仅晚期卵巢癌	香港上市
Rucaparib(Rubraca)	鲁卡帕尼	克洛维斯肿瘤(外)	仅晚期卵巢癌	否
Talazoparib	他拉唑帕尼	辉瑞(外)	仅局部晚期或转移性乳腺癌	否

　　乳腺癌易感基因(BRCA)是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1/2基因是评估乳腺癌、卵巢癌和其他相关癌症发病风险的重要生物标志物，也是影响患者个体化治疗方案选择的生物标志物，所以BRCA检测具有重要的临床意义。

　　在三阴性乳腺癌中，有约17%的人群为BRCA突变，对于此类人群PARP抑制剂是非常好的选择。目前，获批于乳腺癌的有奥拉帕尼和他拉唑帕尼。

　　2019年，在BROCADE 3研究中，PARP抑制剂新药Veliparib联合卡铂+紫杉醇治疗HER2-BRCA胚系突变相关的晚期/转移性乳腺癌的Ⅲ期研究进行PARP抑制剂+化疗的探索。

　　在这项研究中，研究者评估的无进展生存期和对照组相比提升了1.9个月;独立中心评审获得了阳性结果，中位无进展生存期延长了接近半年;而迄今为止，在总生存的中期分析中未看到统计学上的显著差异。

　　乳腺癌靶向治疗总结

　　目前，上市的乳腺癌治疗药物有很多种。确诊后，首先检测PR/ER/HER2表达情况，必要时一定要进行基于检测，HER2、BRCA基因突变的患者，靶向治疗将会带来很大的生存期获益。　　2019年，在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的内分泌治疗上，CDK4/6抑制剂带来了无进展生存期和总生存的获益。

　　在HER2阳性乳腺癌的治疗上，也是多种靶向药齐上阵。无论是TKI类药物和ADC类药物，都给我们带来了惊艳的治疗数据。

　　而在三阴性乳腺癌的治疗上也有了突破，除了获批了一款重磅免疫治疗药物(阿特珠单抗)外，PARP抑制剂也为三阴性乳腺癌患者带来了治疗机会。

　　未来，乳腺癌治疗将充满更多希望!

　　文章数据资料参考以下文章:

　　https://www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer/statistics

　　http://www.liangyihui.net/doc/56523

　　https://www.drugs.com/news/sabcs-t-dm1-cuts-recurrent-invasive-her2-43-breast-ca-risk-78905.html

　　http://www.ioncol.com/article/NewsInfo.aspx?id=4336

　　http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=760c16e91728

　　http://gp.cmt.com.cn/detail/1394572.html

　　https://new.qq.com/omn/20190926/20190926A0R2U500.html

　　https://www.cancernetwork.com/her2-positive-breast-cancer/fda-approves-t-dm1-kadcyla-her2-positive-breast-cancer