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结直肠癌靶向治疗,结直肠癌靶向药物有哪些

来源:全球肿瘤医生网2019-12-27 14:20

  结直肠癌靶向治疗,结直肠癌靶向药物有哪些

  结直肠癌靶向治疗

  近两年,随着靶向及免疫治疗研究与基因分型相关研究的深入,越来越多效果好,副作用少的药物成为结直肠癌患者个体化治疗和综合治疗的新选择,结直肠癌患者的整体治疗预期都得到了很大的改善。

  结直肠癌确诊后,医生通常会建议每位患有转移性结直肠癌(mCRC)的患者进行基因检测,以确定疾病中的亚组,因为这些信息可能会预测治疗预后。

  需要进行检测的基因有:

  MSI,BRAF,KRAS,NRAS,RAS,HER2,NTRK

  可用的靶向药有:

  MSI(H)——派姆单抗;纳武单抗

  BRAF(+)——达拉非尼、曲美替尼;威罗菲尼

  RAS(KRAS-/NRAS-)——西妥昔单抗;帕尼单抗(抗EGFR)

  HER2(+)——曲妥珠单抗

  NTRK(+)——拉罗替尼;恩曲替尼

  抗血管生成靶向药:

  VEGF——贝伐珠单抗、阿柏西普

  VEGFR——雷莫芦单抗、瑞戈菲尼、呋喹替尼

  化疗药包括:

  5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙、卡培他滨、替吉奥(S-1)、TAS-102(trifluridine/tipiracil) 

       结直肠癌化疗药

  目前,FDA批准多种药物可以治疗结直肠癌,其中仅只有4种与遗传基因突变相关,需要检测生物标记物。2019年结直肠癌治疗有哪些新进展呢?无疑是美国NCCN指南和中国CSCO指南都对结直肠癌患者的用药治疗做了详细且大范围更新,我们一起来看看吧!

  2019美国NCCN指南更新

  2019年结直肠癌NCCN治疗指南的更新增加了基于检测生物标记物的的治疗方法,包括RAS、MSI-H/dMMR、BRAF+MEK和NTRK融合靶点。

  RAS阴性用化疗联合抗EGFR治疗

  在96例RAS野生型(RAS-)转移性CRC 患者的II期VOLFI试验中,改良的FOLFOXIRI(mFOLFOXIRI; 5-氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂/伊立替康)联合EGFR单克隆抗体治疗获得了很高的应答率。

  在VOLFI试验中,96名患有RAS野生型转移性结直肠癌的患者以2:1的比例随机分配至mFOLFOXIRI联合帕尼单抗(n = 63)或仅mFOLFOXIRI(n= 33)。联合帕尼单抗组有效率为85.7%,而单独使用mFOLFOXIRI为54.5%。

  可用单抗类靶向药清单

 药品名  中文名  靶点  生产商  适应症  中国上市
 Panitumumab(Vectibix)  帕尼单抗  EGFR  安进(外)  EGFR阳性结直肠癌、KRAS阴性结直肠癌  否
 Cetuximabb(Erbitux)  西妥昔单抗(爱必妥)  EGFR  默克(外)  晚期结直肠癌、头颈癌  是,纳入医保(2290元/支)
 Bevacizumab(Avastin)  贝伐单抗(安维汀)  VEGF  基因泰克(外)  肺癌、胶质瘤、卵巢癌、肾癌、结直肠癌、宫颈癌  是,纳入医保
 Ramucirumab(Cyramza)  雷莫芦单抗  VEGFR2  礼来(外)  胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、肝癌  否

  RAS(KRAS-/NRAS-)——西妥昔单抗;帕尼单抗

  抗血管生成靶向药——贝伐单抗、雷莫芦单抗  

  MSI-H/ dMMR患者免疫治疗

  尽管微卫星不稳定性(MSI)和错配修复(MMR)通常不是遗传性的,但这并不排除Lynch(林奇)综合征诱发的肿瘤,这在1%的BRAF V600E 结直肠癌中有所体现。如果有强烈的家族史,一定要进行遗传基因检测。

  最新指南指出要采用免疫组化的方法来检测Lynch综合征中出现的4种突变基因:MLH1,MSH2, MSH6和PMS2。

  NCCN晚期或转移性结直肠癌治疗指南中,针对MSI-H和dMMR患者的一线免疫治疗选择是nivolumab(纳武单抗,Opdivo)或pembrolizumab(派姆单,Keytruda),或nivolumab和ipilimumab(伊匹单抗,Yervoy)的组合治疗。这些建议属于2B类推荐,适用于不适合细胞毒性化疗联合方案的患者。这些免疫治疗药物选择也在指南中列为dMMR / MSI-H患者的二线和三线治疗建议。

  可用MSI-H靶向药清单

 药品名  中文名  生产商  适应症  中国获批
 Pembrolizumab(Keytruda)  派姆单抗(可瑞达、K药)  默沙东(外)  肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、肝癌、胃癌、宫颈癌、结直肠癌、MSI-H实体瘤、食管癌、肾癌  2018年7月26日,黑色素瘤、非小细胞肺癌
 Nivolumab(Opdivo)  纳武单抗(欧狄沃、O药)  百时美施贵宝(外)  肺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、头颈癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、MSI-H结直肠癌  2018年6月15日,非小细胞肺癌二线
 Ipilimumab(Yervoy)  伊匹单抗(Y药)  百时美施贵宝(外)  黑色素瘤、肾细胞癌、MSI-H结直肠癌  否(多与O药联用)

  针对NTRK靶向治疗

  Larotrectinib(拉罗替尼,Vitrakvi)现在是 针对转移性结直肠癌患者的二线治疗选择,该患者基因检测需要测出NTRK基因融合阳性,该药的临床研究数据发表于2018年新英格兰医学杂志上。

  因此,FDA于2018年11月批准用拉罗替尼治疗成人和儿童肿实体肿瘤患者,只要患者具有NTRK基因融合,没有已知的获得性抗性突变,病情已经发生转移,手术切除可能会导致严重的死亡风险,没有令人满意的替代治疗方案或治疗后已经发生进展。这项全癌种临床试验,入组了4例转移性结直肠癌患者,1例患者应答良好。

  NTRK融合(+)靶向药清单  

 药品名  中文名  生产商  适应症  中国上市
 Larotrectinib(Vitrakvi)  拉罗替尼  拜耳(外)  NTRK融合实体瘤  否
 Entrectinib(RXDX-101)  恩曲替尼  罗氏(外)  NTRK融合实体瘤  否,日本美国获批

  BRAF突变靶向治疗

  约8%-15%的CRC患者有BRAF突变。这是癌变的早期事件,通常与年龄较大和右侧肿瘤有关。这部分患者难以治疗,这类癌症更具攻击性。患有BRAF突变的患者的寿命大约是其他类型患者的一半。

  BRAF突变也与MSI-H相关,被认为是由于MLH1的甲基化过度。历史上,BRAF抑制剂单一疗法在CRC的临床试验中令人失望,但联合用药方法显示出更大的希望。

  BEACON CRC的III期临床试验评估了转移性CRC中BRAF,MEK和EGFR抑制剂(分别为encorafenib,binimetinib和cetuximab)的组合。在30例患有BRAFV600E-突变转移性CRC的患者中,encorafenib/ binimetinib +西妥昔单抗治疗的无进展生存期中位数为8个月,总生存期的中位数为15.3个月,总体缓解率为48%,其中3例患者完全缓解。

  作为《 NCCN指南》的重要更新,纳入了针对BRAF突变(V600E)CRC 患者进行联合治疗的新选择。作为二线治疗选择,指南现已包括达拉非尼(BRAF抑制剂)+曲美替尼(MEK抑制剂)+西妥昔单抗或帕尼单抗(EGFR抗体),或康奈非尼(BRAF抑制剂)+考比替尼(MEK抑制剂)+西妥昔单抗或帕尼单抗。

  可用BRAF(+)靶向药清单  

 药品名  中文名  靶点  生产商  适应症  中国上市
 Trametinib(Mekinist)  曲美替尼  MEK  诺华(外)  同上联用  否
 Vemurafenib(Zelboraf)  维罗非尼(威罗非尼,左博伏)  BRAF  罗氏基因泰克(外)  黑色素瘤  是,纳入医保
 Cobimetinib(Ctellic)  考比替尼  MEK  罗氏基因泰克(外)  同上联用  否
 Encorafenib(Braftovi)  康奈非尼  BRAF  Array BioPharma  黑色素瘤  否
 Binimetinib(Mektovi)  贝美替尼  MEK  Array BioPharma  同上联用  否

  2019中国CSCO指南更新

  本次指南首次将左半右半写入指南,但仅限于潜在可切除肠癌和姑息一线治疗的患者。RAS 和BRAF 均野生型患者根据原发灶位于左侧结直肠还是右侧结肠进一步分层。

  对于左半和右半不同部位的结直肠癌用药,基因检测后RAS/BRAF阴性(野生型)的患者,用药就有讲究了!大量临床试验证实,左侧结直肠癌,用西妥昔单抗治疗效果更好,而右侧病变的话,用西妥昔单抗治疗效果就不理想,具体情况如下。

  结直肠

  左侧病灶包括:降结肠、乙状结肠、直肠

  右侧病灶包括:升结肠、横结肠、盲肠

  一线治疗

  1.左侧结直肠癌

  原发灶位于左侧结直肠的首选化疗±西妥昔单抗(Ⅰ级推荐)

  具体方案如下,

  I级推荐方案(首选):FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗

  II级推荐方案:FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗;FOLFOXIRI±贝伐单抗

  2.右侧结直肠癌

  原发灶位于右侧结肠癌的首选化疗±贝伐珠单抗(Ⅰ级推荐),姑息一线治疗中,对原发灶位于右侧结肠且使用贝伐珠单抗有禁忌的患者,建议FOLFOX/FOLFIRI± 西妥昔单抗作为Ⅱ级推荐(2A 类证据)。

  具体方案如下,

  I级推荐方案(首选):FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗;FOLFOXIRI±贝伐单抗

  II级推荐方案:FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗;

  比较细心的读者可能会注意到:两侧不同发病部位,用药方案正好是相反的!左侧病灶首选的靶向药是西妥昔单抗,而右侧首选的是贝伐单抗!另外,在RAS 或BRAF 突变型患者中,也将FOLFOXIRI± 贝伐珠单抗从Ⅱ级推荐修改为Ⅰ级推荐(2A 类证据)。

  二线、三线治疗更新

  免疫检查点抑制剂写入2019年CSCO指南。对不适合强烈治疗的MSI-H/dMMR一线治疗患者和所有MSI-H/dMMR二线及以上的患者,增加免疫检查点抑制剂作为Ⅱ级推荐(2A 类证据)。依据是2018版NCCN指南推荐对于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌可接受帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗,尽管中国尚无免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR结直肠癌的相关数据。

  伊立替康+卡培他滨±贝伐珠单抗从Ⅲ级推荐提升至Ⅱ级推荐(1B 类证据),用于二线治疗。该推荐是基于AXEPT研究的结果。

  对于RAS 野生/BRAF V600E突变的患者,二线和三线治疗中,新增伊立替康+ 西妥昔单抗+维莫非尼作为Ⅲ级推荐(2B 类证据)。该推荐是依据2018版NCCN指南对该方案的推荐,尽管中国尚无维莫非尼在BRAF V600E突变结直肠癌的相关数据。

  国产新药呋喹替尼作为Ⅰ级推荐(1A 类证据)写入三线治疗,无论RAS和BRAF 基因状态。该推荐是基于FRESCO研究的结果。

  瑞戈非尼推荐第一周期采用剂量滴定的方法:即第一周80mg/d,第二周120mg/d,第三周160mg/d”。

  可用多激酶抑制剂清单  

 药品名  中文名  靶点  生产商  适应症  中国上市
 Regorafenib(Stivarga)  瑞戈非尼(瑞格菲尼,拜万戈)  VEGFR-1,2,3、TIE-2、BRAF、KIT、RET...  拜耳(外)  结直肠癌,胃肠道间质瘤,肝癌  是,纳入医保(196元/片)
 Fruquintinib  呋喹替尼(爱优特)  VEGF-1、VEGR-2、VEGF-3  和记黄埔(国)  转移性结直肠癌  是,纳入医保

  文末总结建议

  结直肠癌用药方案选择,一般都是多药联合,化疗药联合靶向药。

  结直肠癌用药前,必须进行基因检测,无法获得组织切片的可以选择血液进行检测,这时候主要是看NRAS、KRAS和BRAF基因。若是阴性,可以进行化疗联合抗EGFR靶向治疗,否则仅化疗。

  左侧病灶首选的靶向药是西妥昔单抗,而右侧首选的是贝伐单抗!

  结直肠癌标准治疗后,仍有许多靶向药可以尝试,即使治疗效果不及一线、二线,但是仍能带来生存期的获益。

  一线、二线治疗耐药后,建议重新进行基因检测,若检测到MSI-H或NTRK融合突变,可以选择免疫治疗如派姆单抗(MSI-H)或者拉罗替尼。还有包括TAS-102、S-1(替吉奥)、呋喹替尼和瑞格菲尼等药物可以尝试。

  更多用药详情请致电全球肿瘤医生网医学部:400-666-7998

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