CAR-T治疗,CAR-T细胞治疗实体瘤研究进展盘点
“无进展生存性”抗癌疗法--CAR-T
提到大名鼎鼎的CAR-T，几乎无人不知，CAR-T是近两年涌现出的“无进展生存性”抗癌疗法。目前，已被FDA批准的两种CAR T细胞疗法Yescarta和Kymriah分别用于治疗白血病和淋巴瘤。这些治疗方法已经证实可以诱发的显着反应 - 即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以完全根除，在某些情况下强烈响应持续数月甚至数年。
比如白血病女孩艾米莉已被CAR-T细胞疗法成功无进展生存7年，她也成为这一史诗级疗法的代言人被载入史册。
2019年的我(无癌7年)
CAR-T疗法开发者Carl June博士同我们参加活动
这种疗法从患者体内分离出免疫T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”(CAR)。随后，这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增，再被输注回患者体内。在那里，它们就像是一支装备了武器，训练有素的军队，对癌细胞展开无情的攻击。
然而，其之所以在血液瘤中疗效显著，是因为血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19(只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞)，我们可以轻易的依靠这个靶点带领CAR-T细胞找到癌细胞，消灭癌症。第三个靶向称为BCMA的抗原的 CAR T细胞疗法预计将在今年晚些时候被批准用于治疗多发性骨髓瘤(蓝鸟公司)。但是实体瘤中并没有这么明显的只存在于癌细胞中而不存在于正常细胞中的靶点。
医学界一直希望CAR-T细胞可以为更多的实体肿瘤开发出新的特异性靶点!
实体肿瘤CAR-T疗法的进展盘点
新型B7-H3实体瘤CAR-T疗法临床试验中
(髓母细胞瘤/肾母细胞瘤/尤文肉瘤/横纹肌肉瘤)
近期来自斯坦福医学院的Majzner教授团队研发了全新一代针对实体肿瘤的CAR-T疗法，这种特殊的CAR T细胞疗法之所以被誉为最有希望的疗法之一，是因为它靶向一种在很多实体肿瘤中高水平存在的抗原--B7-H3，包括一些儿童癌症。
研究性CAR T细胞疗法已经在几种类型的儿童癌症的小鼠模型中显示出前景，包括髓母细胞瘤。图片来源：国家癌症研究所
他们筛选了388例儿童肿瘤的标本进行检测。结果显示，84%的样本(肿瘤细胞)中都存在B7-H3。其中70%的样本中B7-H3的含量都非常高。包括尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤以及特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG)。
随后，Majzner教授跟他的团队通过基因编辑技术，形成了新一代CAR-T细胞——B7-H3 CAR-T。
紧接着，研究人员们就迫不及待的在小鼠身上展开了试验。他们将人体的肿瘤细胞移植到小鼠体内，形成多个儿童癌症的小鼠模型。并对这些小鼠模型分别进行B7-H3 CAR-T细胞治疗和CD-19 CAR-T的对照组。
大家都惊呆了!Majzner教授说：“肿瘤就这样消失了。”
与对照组相比，B7-H3 CAR-T 明显抑制了小鼠肿瘤细胞的生长，大大延长了小鼠的生存期。经过治疗，实验组小鼠的存活率几乎达到了100%!
蓝色为B7-H3 CAR-T;红色为CD-19 CAR-T。左图为肿瘤面积;右图为小鼠生存率
骨肉瘤Car-t治疗
在手术切除的骨肉瘤小鼠模型中，B7-H3 CAR-T细胞也能有效的清除扩散到肺部的肿瘤细胞，大大延长生存期。
蓝色为B7-H3 CAR-T;红色为CD-19 CAR-T。左图为肿瘤面积;右图为小鼠生存率
脑瘤Car-t治疗
不仅如此，就连一般药物无法跨越的血脑屏障，令人闻风丧胆的脑癌，B7-H3 CAR-T细胞依旧不在话下，在髓母细胞瘤的小鼠中，B7-H3 CAR-T组小鼠的病灶几乎被完全清除，而对照组小鼠的肿瘤迅速进展扩散。
左边为接受B7-H3 CAR-T治疗小鼠;右边为CD-19 CAR-T治疗小鼠;图中红蓝色为小鼠肿瘤
迄今为止，关于B7-H3 CAR T细胞疗法的数据令人鼓舞，并且没有报告治疗相关的严重副作用。
随着早期临床试验的计划，很快就会对B7-H3 CAR T细胞的潜在临床价值进入人体临床试验。
Majzner博士表示斯坦福大学的B7-H3 CAR T细胞的首次试验将在成人脑癌中进行，其他研究小组在CAR T细胞早期临床试验中所做的相似，他们计划将治疗直接用于大脑，可以改善其治疗效果，并控制副作用。随后也会对儿童癌症进行一系列试。
新型胰腺癌间皮素CAR-T疗法临床招募中
在宾夕法尼亚大学，Beatty的实验室开发了一种特异性针对间皮素的CAR。研究发现，几乎所有的胰腺癌组织都过量产生一种叫做间皮素(mesothelin)的蛋白，针对该蛋白设计的Car-T细胞，能很好的识别并攻击胰腺癌细胞。
这种理论已经在小鼠试验中得到了完美的证实，接受普通T细胞治疗的胰腺癌小鼠平均生存54天。而接受间皮素引导T细胞治疗的动物平均生存96天，提高了78%!
在2019年美国临床肿瘤学会上公布的结果显示，共有6名难治性转移性胰腺导管腺癌患者成功入组，并且所有患者都接受过2次或更多次治疗。这些患者每周输注间皮素 CAR T细胞3次，总共9次剂量。结果显示有2名患者的稳定疾病，其无进展生存时间为3.8个月和5.4个月。
因此，这种新型疗法在胰腺癌患者中是具有生物学活性，目前这项研究仍在临床进试验中(NCT03323944)。
中国研发国际上首个靶向claudin18.2的CAR-T疗法
除了免疫治疗进展迅猛发展的美国，我们国家的细胞免疫疗法也已经在国际上至少处于第一梯队，尤其是CAR-T细胞，中国CAR-T细胞研究和临床治疗效果已经追上美国同行!全球CAR-T临床试验已达718项，其中美国以284项高居榜首，中国以228项位列第二，中国CAR-T研究已经处于世界领先水平。目前中国的CAR-T细胞临床试验已经取得了优异的临床数据。例如难治复发性B细胞急性淋巴细胞白血病患者通过CAR-T治疗可达到约90%完全缓解率，B细胞淋巴瘤可以达到大约70%完全缓解率，与美国的数据相当。对于多发性骨髓瘤患者，中国CAR-T可以达到约70%-80%的完全缓解率。
而在实体肿瘤领域，我们国家也取得备受世界瞩目的成绩，研发出了国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法。
Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。
2018年9月，在美国波士顿举行的CAR-TCR 峰会上，中国CAR-T 细胞免疫疗法研发企业公布了其在研CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据。
接受治疗的12名患者中，8名患者经历了不同程度肿瘤消退。特别是在一个经过改良的治疗亚组中，按照 RECIST 1.1 标准，6名患者有5名达到客观缓解(其中1名待确认客观缓解)，另外1名达到完全缓解。
2019 ASCO年会上,该研究进行了数据更新，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。
11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解;3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;5例病情稳定;2例病情进展;总客观缓解率为33.3%。
并且，CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，靶向Claudin18.2的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。
好消息是，这项试验已经率先由国内胃肠道肿瘤享负盛名的北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤科开展，评估自体人源化抗claudin18.2嵌合抗原受体T细胞在晚期实体瘤中的安全性及功效。
实验说明
开放标签，剂量递增/剂量方案寻找临床研究以评估自体人源化抗claudin18.2嵌合抗原受体T细胞在晚期实体瘤中的安全性，功效和药代动力学。
招募信息
| 疾病 | 治疗 | 阶段 |
| 晚期实体肿瘤(晚期胃癌、食管胃交界癌) | 药物:CAR-CLDN18.2T细胞 | 阶段1 |
入组标准(部分)
年龄18至75岁，男性或女性;
患有病理证实的实体瘤(即晚期胃癌，食管胃交界癌和胰腺癌)并且经标准治疗失败的受试者;
Claudin 18.2 IHC染色阳性;
预计寿命> 12周;
其他CAR-T临床试验招募
申请流程1.按要求将病历资料提交至全球肿瘤医生网医学部;2.医学部初步评估后匹配合适的临床试验;3.向相应的试验中心提交病历资料;4.评估通过后协助患者参加临床试验。
在细胞疗法出现之前,包括晚期胃腺癌、胰腺癌在内的实体瘤通常是采用手术、放化疗进行治疗,其中胃腺癌的发生率占胃恶性肿瘤的95%,胰腺癌更是常见肿瘤中恶性程度最高的肿瘤,中位生存期和5年生存率都远远低于其他肿瘤,号称“癌中之王”。但是大部分患者术后会出现局部复发或转移,另外,这类恶性肿瘤对放化疗的敏感性也不高。所以基于目前的标准疗法,治疗效果并不理想,而且预后极差。免疫疗法的出现，将给更多的晚期患者带来长期生存的希望和奇迹。
我们坚信，在完善的细胞免疫监管制度出台后，国家将放开细胞免疫治疗的大门造福更多的癌症患者，我们国家的细胞免疫疗法也将登上国际舞台!
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