国产MET抑制剂Savolitinib(沃利替尼、Volitinib)控制率达94%,有望成为国产首个MET靶向药

　　据《中国恶性肿瘤流行情况分析报告》显示，肺癌居于我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首，其中非小细胞肺癌占所有肺癌的80%，最常见的驱动基因为EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E及NTRK等。继以上常见的驱动基因之后，MET可能是NSCLC下一个最值得期待的成药靶点。

　　近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib是目前研究数据相对较多的3个药物。在3月25日，Tepmetko被批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌患者，成为全球首个口服MET抑制剂。此外，2020年2月11日，诺华也宣布美国FDA已接受Capmatinib的新药申请(NDA)，用以治疗携带METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者。而今天我们要讲的主角是——国产肺癌靶向药Savolitinib(沃利替尼，Volitinib)。

　　控制率达94%，沃利替尼惊艳国际舞台

　　在2019年4月初举办的美国癌症研究协会(AACR)年会中上海胸科医院肿瘤科陆舜教授带着研发的沃利替尼惊艳登场，成为了国产抗肿瘤药物的高光时刻。

　　他在会上汇报了沃利替尼治疗MET外显子14跳变的肺肉瘤样癌(PSC)及其他类型非小细胞肺癌(NSCLC)的研究结果。在31例评估患者中，有17例患者病情缓解，12例患者病情稳定，疾病控制率达94%。

　　在临床中，MET基因14外显子跳跃确实多发生于非小细胞肺癌，在肺腺癌中的发生率约3%~4%，但在肺肉瘤样癌中的发生率可高达20%~30%。靶向MET外显子14跳跃的沃利替尼，或许成为攻克这种肺癌的突破口。

　　【样本量】

　　截至2019年2月26日，此研究共有41例患者接受沃利替尼治疗，其中16名为肺肉瘤样癌患者，25名为其他类型非小细胞肺癌患者。24名患者既往接受过≥1种抗肿瘤药物治疗方案，17名患者既往未接受过抗肿瘤药物治疗。因患者出组或入组时间不够，10名患者的数据未被采纳。

　　靶病灶较基线变化%

　　【临床疗效】

　　研究数据显示，MET外显子14跳变的患者控制率高达将近94%，客观缓解率达54.8%。此数据对于肺癌患者来说可谓十分惊艳。

　　沃利替尼临床疗效

　　图注：*表示有1例患者的PR状态尚待确定

　　【副作用】

　　临床试验中的参与者大部分均为1~2级的副作用，主要表现为恶心、水肿、转氨酶升高及呕吐等，3级以上的严重副作用均处在可控范围内。

　　【临床意义】

　　初步数据显示，在MET外显子14突变的PSC或其他类型NSCLC患者中，沃利替尼显示较好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

　　沃利替尼组合疗法有望解决EGFR-TKI耐药问题

　　EGFR 驱动基因是目前肺癌最常见的驱动基因，特别是在亚洲肺腺癌患者中，约 50%~60% 的患者存在 EGFR 突变。EGFR TKI 有三代药物，最早在中国上市的是一代 TKI，后续二代、三代上市后也有不错的结果，这类药物为肺癌精准治疗做出了巨大的贡献，但是不可避免得出现了耐药问题，导致疾病再次进展。

　　c-MET扩增是非小细胞肺癌患者EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一。据估计，接受第一代和第二代EGFR-TKI治疗后产生耐药的患者，约有5%~10%带有c-MET的异常扩增，这一数字在接受第三代EGFR-TKI的患者中，直接上升至25%。而沃利替尼是一种高选择性MET抑制剂。那么如何在继续阻断EGFR信号通路的同时，又抑制MET信号通路，从而解决肺癌治疗耐药的问题呢?

　　1、沃利替尼+奥希替尼

　　2020年2月3日在《柳叶刀》杂志上发布了沃利替尼联合奥希替尼治疗EGFR靶向耐药后出现c-MET扩增的研究结果，为靶向耐药患者提供了新的治疗思路和选择。

　　沃利替尼+奥希替尼

　　此项研究是基于TATTON临床试验的数据，研究纳入了年龄≥18岁，既往治疗进展的EGFR敏感突变/MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者，共分为4个队列。近期公布了该研究B和D队列的中期分析结果。

　　沃利替尼临床效果

　　研究结果

　　B部分：总人群ORR(客观缓解率)为48%，其中B1为30%，B2为65%，B3为67%。

　　B部分的总人群中位PFS(无进展生存期)为7.6个月，其中B1为5.4个月，B2为9.0个月，B3为11个月。B部分的1年PFS率为30%，B1~B3分别为18%、35%及49%。

　　B部分总人群中位DOR(缓解持续时间)为9.5个月，B1、B2和B3分别为7.9个月、9个月及12.4个月。B部分的OS(总生存期)数据未成熟。

　　D部分：

　　ORR为64%，中位PFS为9.1个月，1年PFS率为21%，中位DOR为8个月。OS数据未成熟。

　　值得注意的是，使用沃利替尼+奥希替尼的患者中，B和D组基线脑转移患者分别占了48%及29%，该组合疗法的入脑效果值得期待。

　　2、沃利替尼+吉非替尼

　　除此之外，广东省人民医院杨衿记教授团队开展了一项沃利替尼联合吉非替尼，治疗EGFR TKI耐药后出现c-MET扩增的非小细胞肺癌患者的Ib期临床试验，该试验结果显示，总无进展生存率为31%，虽然未超过50%，但基于51名患者里大多接受过化疗或其他TKI治疗，所以不完全是二线治疗。其中c-MET扩增T790M突变阳性组无进展生存率9%，c-MET扩增T790M阴性组无进展生存率52%，未知状态组无进展生存率为40%。这结果表明，对于T790M突变阴性患者，沃利替尼联合吉非替尼具有超过50%的无进展生存率，疗效显著。

　　好消息!招募非小细胞肺癌等实体瘤患者!

　　一项沃利替尼联合EGFR TKI治疗耐药后c-MET扩增的非小细胞肺癌的临床招募正在进行中，如果您是符合下述标准的患者，可以尝试联系医学部评估是否能够入组。

　　试验目的：

　　临床1b期针对EGFR TKI治疗后进展的非小细胞肺癌，评估沃利替尼联合用药的安全性、代谢及初步疗效。

　　入组条件(部分)

　　1. 年龄≥18岁;

　　2.经组织学或细胞学认为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者;

　　3.具有已知与EGFR-TKI药物敏感性相关的EGFR突变;

　　4.已经接受过连续的EGFR-TKI药物治疗，例如吉非替尼或埃罗替尼，并在治疗阶段发生有影像学记录的疾病进展。

　　5.签署知情同意书。

　　小编有话说

　　沃利替尼不仅仅是疗效过硬，更是我国的抗癌药物之新星，其出身就足以令国人赞叹——它由上海和记黄埔医药发现，并与阿斯利康合作研发，是第一个被跨国企业引进，走出国门的中国本土创新药，是我们中国人智慧的结晶!