国产靶向药,首个国产MET抑制剂沃利替尼(Volitinib)疾病控制率高达95.1%,最新数据惊艳ASCO

　　国产靶向药,首个国产MET抑制剂沃利替尼(Volitinib)疾病控制率高达95.1%,数据惊艳ASCO

　　据《中国恶性肿瘤流行情况分析报告》显示，肺癌居于我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首，其中非小细胞肺癌占所有肺癌的80%，最常见的驱动基因为EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E及NTRK等。继以上常见的驱动基因之后，MET可能是NSCLC下一个最值得期待的成药靶点。

　　近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib是目前研究数据相对较多的3个药物。

　　Tepmetko®(Tepotinib)是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的c-MET选择性抑制剂，首先于2020年3月25日在日本获批应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。(相关阅读：重磅!晚期非小细胞肺癌全球首个口服MET抑制剂Tepotinib上市!)

　　Tabrecta®(Capmatinib，卡马替尼)于2020年5月6日获得FDA批准应用于MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。(相关阅读：速递|FDA今日批准首款METex14抑制剂-Capmatinib上市)

　　而今天我们要讲的主角是——国产肺癌靶向药Savolitinib(沃利替尼，Volitinib)。

　　控制率达95.1%，沃利替尼惊艳ASCO国际舞台

　　MET 14外显子跳跃突变在非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率为1%~3%，在肺肉瘤样癌(PSC)中的突变率却高达31.8%。MET 14外显子跳跃突变NSCLC对铂类为基础的化疗耐药率较高，因此患者预后也较差。沃利替尼是中国自主原创的高度选择性口服MET抑制剂，目前正开展着多项临床试验。

　　2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会改用线上会议形式，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队报告了一项关于沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC亚型的Ⅱ期临床研究结果。

　　美国临床肿瘤学会沃利替尼

　　1、入组患者

　　截至2019年10月31日，共筛选593例中国患者，87例患者确定存在MET 14外显子跳跃突变，其中有70例入组接受沃利替尼治疗。截至2020年3月31日，20例患者仍在继续治疗中。接受治疗的70例患者中，肺肉瘤样癌(PSC)患者占35.7%，其他NSCLC亚型45例(64.3%)。脑转移的患者占所有患者的24.3%。

　　2、疗效

　　最终61例患者组成疗效评价集(n=61)，独立委员会(IRC)评估的客观缓解率ORR达到49.2%，疗效评价集的疾病控制率(DCR)高达93.4%，缓解持续时间(DoR)达到9.6个月(成熟度40.0%)。

　　沃利替尼疗效

　　在全组分析集(n=70)中，IRC评估的ORR达到42.9%。PFS和OS均未成熟(数据越晚成熟，即表示PFS和OS有望达到更长时间)。目前的中位PFS为6.9个月(成熟度50.0%)，中位OS为14.0个月(成熟度45.7%)。

　　 IRC评估的全组分析集的肿瘤缓解情况

　　3、根据病理亚型的亚组分析

　　根据病理亚型的亚组分析结果显示，疗效评价集中其他NSCLC亚型患者的ORR为48.8%，DCR为95.1%，DoR达到9.6个月，中位PFS达到9.7个月。

　　值得注意的是，其他NSCLC亚型患者中，经治患者的比例较高，占2/3(30/45)，脑转移比例达31%(14/45)，这表明沃利替尼对于其他NSCLC亚型患者也能够表现出不俗的疗效。

　　疗效评价集中的20例肺肉瘤样癌(PSC)患者，ORR可达50%，DCR为90%，DoR尚未达到，中位PFS达到5.5个月。

　　疗效评价集中PSC和其他NSCLC亚型患者的疗效

　　全组分析集中PSC和其他NSCLC亚型患者的疗效

　　4、根据治疗线数的亚组分析

　　根据治疗线数的亚组分析结果显示，疗效评价集中未经治患者的ORR达到54.2%，DCR达到95.8%，DoR为6.8个月;

　　经治患者的ORR达到46.0%，DCR达到91.9%，DoR尚未达到。

　　经治与未经治患者的ORR和DCR较为相近。可能由于初治患者中接近一半(13/28)的患者是PSC患者，缩短了中位PFS至5.6个月，而经治患者中PSC比例为29%(12/42)相比更加均衡，在接受了化疗/免疫/靶向等多线治疗后的经治患者中位PFS达到了13.8个月。

　　疗效评价集中未经治和经治患者的疗效

　　全组分析集中未经治和经治患者的疗效

　　5、副作用

　　临床试验中的参与者发生治疗相关AE多为1~2级，因治疗相关AE而导致中断治疗的发生率较低，约为14%。

　　6、临床意义

　　首个中国原创MET抑制剂沃利替尼对MET 14外显子跳跃突变NSCLC显示出良好的抗肿瘤活性，并且具有良好的耐受性。

　　5月29日，和记黄埔也官方宣布，中国国家药品监督管理局(NMPA)已正式受理沃利替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的新药上市申请，期待使中国患者早日获益。

　　沃利替尼组合疗法有望解决EGFR-TKI耐药问题

　　EGFR 驱动基因是目前肺癌最常见的驱动基因，特别是在亚洲肺腺癌患者中，约 50%~60% 的患者存在 EGFR 突变。EGFR TKI 有三代药物，最早在中国上市的是一代 TKI，后续二代、三代上市后也有不错的结果，这类药物为肺癌精准治疗做出了巨大的贡献，但是不可避免得出现了耐药问题，导致疾病再次进展。

　　c-MET扩增是非小细胞肺癌患者EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一。据估计，接受第一代和第二代EGFR-TKI治疗后产生耐药的患者，约有5%~10%带有c-MET的异常扩增，这一数字在接受第三代EGFR-TKI的患者中，直接上升至25%。而沃利替尼是一种高选择性MET抑制剂。那么如何在继续阻断EGFR信号通路的同时，又抑制MET信号通路，从而解决肺癌治疗耐药的问题呢?

　　1、沃利替尼+奥希替尼

　　2020年2月3日在《柳叶刀》杂志上发布了沃利替尼联合奥希替尼治疗EGFR靶向耐药后出现c-MET扩增的研究结果，为靶向耐药患者提供了新的治疗思路和选择。

　　柳叶刀沃利替尼

　　此项研究是基于TATTON临床试验的数据，研究纳入了年龄≥18岁，既往治疗进展的EGFR敏感突变/MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者，共分为4个队列。近期公布了该研究B和D队列的中期分析结果。

　　沃利替尼对照试验

　　研究结果B部分：总人群ORR(客观缓解率)为48%，其中B1为30%，B2为65%，B3为67%。

　　B部分的总人群中位PFS(无进展生存期)为7.6个月，其中B1为5.4个月，B2为9.0个月，B3为11个月。B部分的1年PFS率为30%，B1~B3分别为18%、35%及49%。

　　B部分总人群中位DOR(缓解持续时间)为9.5个月，B1、B2和B3分别为7.9个月、9个月及12.4个月。B部分的OS(总生存期)数据未成熟。

　　D部分：ORR为64%，中位PFS为9.1个月，1年PFS率为21%，中位DOR为8个月。OS数据未成熟。

　　值得注意的是，使用沃利替尼+奥希替尼的患者中，B和D组基线脑转移患者分别占了48%及29%，该组合疗法的入脑效果值得期待。

　　2、沃利替尼+吉非替尼

　　除此之外，广东省人民医院杨衿记教授团队开展了一项沃利替尼联合吉非替尼，治疗EGFR TKI耐药后出现c-MET扩增的非小细胞肺癌患者的Ib期临床试验，该试验结果显示，总无进展生存率为31%，虽然未超过50%，但基于51名患者里大多接受过化疗或其他TKI治疗，所以不完全是二线治疗。其中c-MET扩增T790M突变阳性组无进展生存率9%，c-MET扩增T790M阴性组无进展生存率52%，未知状态组无进展生存率为40%。这结果表明，对于T790M突变阴性患者，沃利替尼联合吉非替尼具有超过50%的无进展生存率，疗效显著。

　　好消息!招募非小细胞肺癌等实体瘤患者!

　　一项关于治疗耐药后c-MET扩增的非小细胞肺癌的临床招募正在进行中，如果您是符合下述标准的患者，可以尝试联系医学部评估是否能够入组。

　　试验目的：针对EGFR TKI治疗后进展的非小细胞肺癌，评估沃利替尼联合用药的安全性、代谢及初步疗效。

　　入组条件(部分)

　　1. 年龄≥18岁;

　　2.经组织学或细胞学认为局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者;

　　3.具有已知与EGFR-TKI药物敏感性相关的EGFR突变;

　　4.已经接受过连续的EGFR-TKI药物治疗，例如吉非替尼或埃罗替尼，并在治疗阶段发生有影像学记录的疾病进展。

　　5.签署知情同意书。

　　小编有话说

　　沃利替尼不仅仅是疗效过硬，更是我国的抗癌药物之新星，其出身就足以令国人赞叹——它由上海和记黄埔医药发现，并与阿斯利康合作研发，是第一个被跨国企业引进，走出国门的中国本土创新药，是我们中国人智慧的结晶!

　　除了上面提到的两种难治性的肺癌外，沃利替尼的全球开发已涵盖多种c-MET异常的实体瘤，包括非小细胞肺癌、肾癌、胃癌及结直肠癌等，覆盖广泛，且将在多个适应症中进入关键研究!那就让我们拭目以待，希望沃利替尼的到来能够解决越来越多癌友们的病痛!