肿瘤免疫治疗法,肿瘤免疫疗法带来"超级幸存者",你会是那个幸运儿吗

　　近年来，被称为“第四种疗法”的免疫治疗是国内外肿瘤治疗研究领域的绝对热点，可以称之为一次革命性的突破。早在2013年，《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗就已高居榜首。

　　特别以PD-1/PD-L1为代表，在多种癌症治疗领域崭露头角，且创新药物众多，已有多款免疫药物获批上市。其不仅相对于其他疗法来讲整体副作用较小，而且能够为不同类型的晚期癌症患者开启长生存之门!

　　 PD -1和PD-L1通路

　　PD -1/PD-L1通路

　　5年生存率翻3倍，PD-1为晚期肺癌开启长生存之路

　　1、首次将晚期NSCLC 总人群5年生存率提高至16%

　　2018年6月15日，百时美施贵宝PD-1抑制剂Nivolumab(纳武单抗)在中国上市申请正式获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准，用于二线治疗非小细胞肺癌!这是全球第一个上市的PD-1抑制剂O药!

　　在2017年美国癌症研究协会(AACR)年会上，关于接受PD-1抑制剂Nivolumab治疗晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率简直惊艳全场!

　　根据美国国立癌症研究所统计的2008~2015年的数据，晚期非小细胞肺癌患者5年生存率仅有5%左右，而在AACR年会上CheckMate-003研究的5年生存率为16%!中位总生存期(OS)为9.9个月。

　　纳武单抗治疗肺癌效果

　　这意味着，O药能够把晚期非小细胞肺癌的5年生存率翻了3倍之多，这对于晚期患者而言简直是个喜讯!

　　2、PD-L1≥50%患者的5年生存率提高至43%

　　在进行了PD-L1表达检测的68例患者中，PD-L1<1%和≥1%患者，5年生存率相似，分别为20%和23%，而PD-L1≥50%的患者，5年生存率达到43%。

　　不同PD-1表达水平患者的OS分析

　　长期生存获益是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗目标，而PD-L1≥50%的患者，5年生存率达到43%，这是晚期肺癌治疗史上里程碑式的进展。

　　最大人群规模长期随访数据，肺癌二线免疫胜出!

　　就在2019年4月份举行的AACR年会上，一项囊括17所研究机构联合发布的迄今为止规模最大、随访时间最长的PD-1抗体治疗研究。

　　 AACR年会

　　在这个被称为超级曲线(Megacurve)的汇总分析中，研究者把Nivolumab的四项大型临床研究(CheckMate-017、CheckMate-057、CheckMate-063和CheckMate-003)中664名患者的4年生存率做了统计。这些患者在使用免疫治疗前，都接受过别的治疗。

　　即使是在如此庞大的人群中，接受nivolumab治疗的患者，4年总体生存率依然能保持在14%的水平。此外，还可以在下图看到，从第3年开始，患者的生存即进入平台期，获益持续存在。

　　 Megacurve超级曲线

　　研究进一步分析了治疗疗效(CR/PR、SD、PD)对OS的影响，结果显示，nivolumab治疗后取得CR/PR的患者，4年OS率为58%，多西他赛组仅为12%;取得SD的患者，两组的4年OS率分别为19%和2%。此外，nivolumab治疗6个月后取得CR/PR或SD的患者，较PD患者死亡风险分别降低82%和48%，多西他赛组的HR值则分别为57%和20%。

　　免疫治疗的肿瘤响应

　　更为重要的是，从生存曲线中能看出。对于响应肿瘤免疫治疗的患者而言，两年以后，曲线就几乎是平的。这说明什么?

　　说明只要活过两年的患者，几乎都能活过4年。这再次证明了免疫疗法的一个巨大优势：长期生存!

　　抗癌“神药”可以免费用!数十款PD-1临床招募中!

　　尽管现在免疫治疗的研究如火如荼，新药如井喷般问世，但是多数患者对于如何参加临床招募仍旧一知半解，再加上多款PD-1的竞争上市让“神药”的价格逐步亲民化，但对于大多数家庭来说还是无法承受。

　　那么有没有什么方法，

　　既能提前享受到最先进的药物治疗，

　　又能免受高昂药品价格的负担?

　　2020PD-1临床招募进行中

　　为了帮助更多的患者免费用到合适的靶向药物和PD-1等免疫药物，我们为大家整理了各类癌症正在招募中的免疫检查点抑制剂类药物试验。如果您想报名参加试验或想了解更多试验项目，可以联系无癌家园提交病例，我们将安排专业的医学顾问为您评估。

　　跨越10年的超级幸存者凭借TILs疗法完成生存期大逆转

　　除了PD-1/PD-L1疗法外，免疫疗法还有细胞免疫治疗，尽管这方面的研究进展稍稍逊色，但近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。

　　不同于手术、放疗、化疗常规三大疗法的是，细胞免疫疗法能够持久清除残留在体内的少量的、播散的肿瘤细胞，且能提高机体因放、化疗而受损的免疫功能，联合应用还能显示互补的优势。

　　而今天小编要讲的这位幸存11年的超级幸存者则是完全受益于——肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法!

　　"我是第一个接受肿瘤浸润淋巴细胞治疗的癌症患者，至今已经幸存11年!

　　当我选择参加这项试验的时候，就觉得自己没有什么可失去的，只有能收获的!

　　生活绝对不会因为你得了癌症而停止!"

　　——梅琳达·巴契尼(Melinda Bachini)

　　2009年对于Melinda Bachini来说终生难忘，就在儿子14岁生日的当天，她竟被诊断出患有罕见的胆管癌。美国国家癌症研究所的Dr. Steven Rosenberg 博士很不幸地告诉她生存期只有几个月时，她的心情犹如掉进冰窟里。然而人生总是会经历大起大落，神奇的是，她现在不仅从6个孩子的母亲晋升为祖母，更是成为了晚期胆管癌超过十年的幸存者!

　　这一幸事全都得益于她参加了美国Dr. Steven Rosenberg团队研发的的免疫疗法的临床试验，在试验中研究团队采用高度个性化的肿瘤浸润淋巴细胞TILS疗法无进展生存了Melinda Bachini的肿瘤，这个重大突破被报道在《Science》杂志上，她的抗癌经历也给无数患者带来了信心。

　　第一个接受TILS疗法治疗的胆管癌患者梅琳达·巴契尼(Melinda Bachini)

　　让你认识下“古老”的TIL细胞疗法

　　从生存期仅剩几个月到成为超级幸存者，让Melinda重获新生的新型免疫疗法，就是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法。

　　说起免疫疗法，大家耳熟能详的是PD-1和CAR-T，但这只是冰山一角，在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤流量的能力，并深入肿瘤。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，是由免疫界泰斗Rosenberg及其团队发现的。

　　Rosenberg博士认为它们才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。但是，科学家通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。

　　量身定制，TILs疗法精准杀灭肿瘤细胞

　　除了上述提到的重要癌种外，TILs疗法还在头颈鳞状细胞癌、晚期结直肠癌、晚期胆管癌、晚期乳腺癌等实体瘤方面取得了显著的疗效!

　　其实，TILs疗法有其独特之处，与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。

　　1、免疫细胞来源不同

　　TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。

　　2、利用突变精准识别癌细胞

　　这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。

　　3、联合PD-1抑制剂效果更佳

　　这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。

　　TILs新疗法独特的制备方式

　　(1)得到患者的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞以及体积小而圆的T淋巴细胞;

　　(2)将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养;

　　(3)在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群;

　　(4)用患者的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下(红色)，其余的丢弃;

　　(5)用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞(DC)进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL;最后，回输给预先做了清髓的肿瘤患者。

　　 TILs疗法制备方式

　　TILs疗法临床试验招募信息

　　目前，这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤(非小细胞肺癌，结直肠癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的临床试验，申请流程如下：1.按要求将病历资料提交至无癌家园医学部;

　　2.医学部初步评估后匹配合适的临床试验;

　　3.向相应的试验中心提交病历资料;

　　4.评估通过后协助患者参加临床试验。

试验药物	试验名称	招募条件	试验地点
LN-144	自体肿瘤浸润淋巴细胞(LN-144)治疗转移性黑色素瘤患者的研究	转移性黑色素瘤	西奈山综合癌症中心、科罗拉多大学癌症中心、罗斯维尔公园癌症研究所、纽约大学兰贡医学中心等
LN-144	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	转移性黑色素瘤头颈部鳞状细胞癌非小细胞肺癌	加利福尼亚大学、南加州大学、加州大学洛杉矶分校、西奈山综合癌症中心等
LN-145	研究的LN-145自体肿瘤浸润淋巴细胞在头颈部鳞状细胞癌的治疗	头颈部鳞状细胞癌	南加州大学、科罗拉多大学、墨菲特癌症中心等
LN-145	研究的LN-145自体肿瘤浸润淋巴细胞治疗宫颈癌	宫颈癌	约翰霍普金斯大学的Sidney Kimmel综合癌症中心、克利夫兰诊所、MD安德森癌症中心
LN-145	转移性三阴性乳腺癌患者的自体肿瘤浸润淋巴细胞	转移性三阴性乳腺癌	即将招募
LN-145	LN-145用于治疗复发或难治性卵巢癌,骨肉瘤或其他骨和软组织肉瘤患者	骨肉瘤、去分化软骨肉瘤、骨巨细胞瘤	MD安德森癌症中心
LN-145	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	转移性黑色素瘤	加利福尼亚大学
LN-145	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	头颈部鳞状细胞癌	南加州大学
LN-145	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	非小细胞肺癌	加州大学洛杉矶分校