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广谱抗癌药,HER2靶向药,抗体偶联(ADC)药物DS-8201(Enhertu、Deruxtecan)

来源:全球肿瘤医生网2020-07-01 15:27

  广谱抗癌药,HER2靶向药,抗体偶联(ADC)药物DS-8201(Enhertu、Deruxtecan)

  在不久前刚刚落下帷幕的2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,有一款HER2靶向新药可谓是异常火爆,它就是Enhertu (曲妥珠单抗deruxtecan,即DS-8201),凭借强劲的实力获得FDA加速审批,又于2019年12月获得加速批准,用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。

  而在5月18日,阿斯利康和第一三共联合宣布,DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法(BTD)认定,用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

  事实上,说起DS-8201的综合临床研究成果,可谓是“实力抢镜”,虽然以后线治疗起家,但临床数据遍布乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌,给多癌种HER2突变患者带来了新的治疗希望,展现出非凡的潜力!

  客观缓解率达60.9%,DS-8201强势逆转乳腺癌病情

  在2019年12月11日召开的第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上,Ian E Krop教授在口头报告中介绍DS-8201的全球关键性Ⅱ期单臂临床试验(DESTINY-Breast01)的研究结果,且将研究结果同步发表于顶级杂志《新英格兰医学杂志》上。

  DESTINY-Breast01临床试验旨在评估DS-8201用于先前接受过曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效。

  针对184例HER2阳性的乳腺癌患者在接受推荐剂量5.4 mg/kg后,客观缓解率(ORR)为60.9%,包括11例患者肿瘤完全消失,疾病控制率为97.3%,临床获益率为76.1%,中位缓解持续时间(DoR)为14.8个月,中位无进展生存期(PFS)为16.4个月。试验尚未达到患者中位总生存期(OS),患者1年生存率估计为86%。

  入组患者DoR和PFS的生存曲线情况

  图为入组患者DoR和PFS的生存曲线情况

  其亮点在于这184例患者中有97例(52.7%)患者为激素受体阳性,接受之前治疗的中位线数为6,包括T-DM1(100%),曲妥珠单抗(100%)、帕妥珠单抗(65.8%)、其他HER2治疗(54.3%)。也就是说一半以上的患者接受过6种药物治疗,包括以赫赛汀为代表的靶向药和内分泌药物,属于重度难治的乳腺癌患者。

  通俗点讲,HER2阳性乳腺癌患者在用尽几乎所有药物治疗后,再采取DS-8201治疗依旧能够获得60.9%的客观缓解率,可见其效果不容小觑。

  亚组分析显示了一致的缓解情况,之前接受帕妥珠单抗患者、激素受体阳性患者、阴性患者、接受T-DM1治疗后先接受的DS-8201的客观缓解率分别为64%、58%、66%和64%。  

  图为亚DS-8201亚组分析结果组分析结果

  无进展生存率51%!DS-8201成为晚期胃癌治疗药物的一匹黑马

  胃癌是导致全世界肿瘤相关性死亡的第三大原因,其中转移性胃癌患者的五年生存率仅为5%,目前可以选择的治疗方案十分有限。

  经研究显示,胃癌患者中约1/5呈HER2阳性。因此在DESTINY-Gastric01的临床研究中,评估了DS-8201在HER2阳性晚期胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者中的有效性。

  纳入187例接受过至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者,所有患者随机分组,分别接受DS-8201(125例)或化疗(62例),其中日本患者占79.7%,韩国患者占20.3%。

  研究结果显示:

  客观缓解率(ORR):DS-8201组的为51.3%(61/119),包括11例完全缓解(CR)和50例部分缓解(PR),而化疗方案组仅为14.3%(8/56);

  疾病控制率(DCR):分别为85.7%和62.5%(P=0.0005);

  中位缓解持续时间(DoR):分别为11.3个月和3.9个月。

  中位总生存期(OS):分别为12.5个月和8.4个月。

  中位无进展生存期(PFS):分别为5.6个月和3.5个月。

  在HER2、晚期胃或胃食管交界癌患者中,DS-8201的客观缓解率明显高于常规化疗,总生存期较常规化疗更长,与化疗方案相比其死亡风险降低41%(HR=0.59)。

DS-8201总生存期和无进展生存期比较  

  图为总生存期和无进展生存期比较鉴于此,美国FDA授予Enhertu突破性疗法认定,用于治疗HER2阳性的不可切除或转移性胃癌患者;并授予孤儿药资格,用于治疗包括胃食管交界处癌体内的胃癌患者。

  疾病控制率达83%,DS8201击破HER2阳性结直肠癌的枷锁

  结直肠癌是全球第三大常见癌症,也是第二常见致死癌症。对于一线治疗后进展的转移性结直肠癌患者而言,后续可选的治疗方法有限,患者备受疾病折磨,预后极差。

  在2020年ASCO会议上公布的DESTINY-CRC01是一项针对既定既往接受过两线及以上标准治疗的HER2阳性,不可切除和/或转移性结直肠癌患者开展的II期临床试验的方法。

  此试验结果表明,经DS-8201单药治疗后,患者的肿瘤客观缓解率为45.3%,其中完全缓解率为1.9%,部分缓解率为43.4%,疾病控制率(DCR)达83.0%,患者的中位无进展生存期(PFS)为6.9个月。

  结直肠癌DS-8201单药治疗效果

  目前尚无获批用于HER2阳性结直肠癌患者的确切治疗药物,而DS-8201在肿瘤缓解率和疾病控制率方面的独特优势将突破HER2阳性结直肠癌治疗的桎梏,为广大患者带来新希望。

  客观缓解率达61.9%,DS-8201引领肺癌靶向治疗掀起创新革命

  在医学研究者们不断探索驱动基因的过程中发现,2%~4%非小细胞肺癌患者存在HER2突变,而目前尚无批准治疗HER2突变非小细胞肺癌的药物。

  此次ASCO大会上发布的DESTINY-Lung01研究是针对既往往接受过一种或多种系统治疗,出现疾病进展的HER2突变型(HER2m)不可切除和/或转移性非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)患者展开的,其中大多数患者曾接受过含铂化疗(90.5%)和抗PD-1或PD-L1治疗(54.8%)等治疗。

  研究结果表明,接受DS-8201单药治疗(6.4mg / kg)的,61.9%的患者获得肿瘤缓解,疾病控制率(90.5%)和中位无进展生存期(14.0个月)得到显着改善。

  近期,DS-8201被美国FDA批准用于治疗HER2突变转移性非小细胞肺癌的突破性疾病疗法,进一步证明了HER2突变是临床治疗的靶标,成为HER2突变NSCLC 患者新的希望。

  “靶向+化疗”强强联手,缔造抗癌新药DS-8201

  DS8201,一种HER2抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物,属于ADC型药物类型(抗体偶联药物)。它有两部分组成:第一部分是针对HER2靶点的抗体,可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞;第二部分是剧毒的化疗药伊立替康。这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞,然后精准地给肿瘤细胞下毒,毒死它们。

DS-8201分子设计结构

图为DS-8201的设计结构,图中橙色小圆球为化疗药(来源dsi.com)

  这种药物设计结合了靶向药的精准和化疗药的高效,既避免了全身使用化疗药的毒副作用,也比单独使用靶向药具有更强的杀伤能力,一举两得。

  如何检测HER2是精准治疗癌症的前提

  此次ASCO上,DS-8201在胃癌、前列腺癌、结直肠癌治疗方面展现出绝对实力,将有望成为HER2阳性癌症患者新的标准疗法。目前,针对HER2驱动的乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等多个癌种的临床试验正在进行中。

  然而在这里需要提醒大家的是,如何检测HER2是关键!

  长期以来,IHC和FISH是检测HER2的金标准,临床上一项大型、非干预性、国际性流行病学研究(HER-EAGLE),共纳入4949例胃腺癌或胃食管结合部癌患者,旨在评估不同国家真实世界中的HER2阳性率 :结果显示,我国胃癌患者的HER2阳性率低于国外水平。传统的FISH/IHC遗漏将近50%的HER2/ERBB2 改变!

  因此,各位癌友们一定要慎重选择检测机构,如做过检测的病友可以联系无癌家园医学部进行解读,评估可用的治疗方案。

  各国HER2阳性概率

  参考文献

  1.https://www.clinicaloptions.com/oncology/conference-coverage/clin-onc-2020/gastrointestinal-cancers/capsule-summary-slidesets/4000

  2.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2004413

  3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1914510

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