新型细胞免疫治疗方法,肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法使患者7个肿瘤病灶全部消退
2016年新英格兰医学杂志上报道的一款新型的免疫疗法震惊了整个肿瘤界，因为这款疗法令致命的晚期KRAS突变的结直肠癌患者肺部7个转移病灶全部消退。如今，这款疗法在实体肿瘤中惊艳的临床数据已让它声名鹊起，成为最具潜力的实体肿瘤细胞免疫疗法，并且有望上市。
《新英格兰医学杂志》:晚期结直肠癌转移病灶全部消退
2013年，47岁的席琳·瑞安(Celine Ryan)不幸被确诊为晚期结直肠癌，当时她希望能通过手术切除肿瘤，之后再通过化疗杀灭身体残余的癌细胞达到痊愈，她告诉自己，为了五个孩子，她一定要战胜癌症。
手术和化疗后，她的确得到了缓解，但事情并没有沿着她期望的发展，很快癌症就发生了进展，癌症已经转移至双肺，医生大概数了下，大大小小的肿瘤大概有十个，医生告诉Ryan女士除了化疗临床上没有更好的治疗方案了，她的生存期很不乐观。
Ryan知道化疗无法战胜癌症，只能延长一段时间的生命，她开始在网上查找更多的治疗方式。
2014年，Ryan女士终于找到了希望，她看到网上关于Bachini女士的报道，这位女士在2012年被诊断为致命的胆管癌，接受了手术和多次痛苦的化疗后肿瘤仍然扩散到肝脏和肺，生存期仅剩几个月，当时43岁的Bachini女士有六个孩子，就像Ryan女士一样，认为再化疗也救不了自己，于是她找到了美国国家癌症研究所的史蒂文·罗森伯格(Steven A. Rosenberg)博士正在进行的一项的免疫疗法临床试验，神奇的是，经过治疗后，Bachini女士的重量全部消失了。
从几个月生存期到成为10年超级幸存者
Ryan重新燃起了希望，她联系了Bachini女士，正在读医学博士的女儿也查阅了大量的资料，了解到Rosenberg教授正在进行的免疫疗法临床研究称为TILs，发表的数据已证实可以使20%至25%的转移性黑素瘤患者持久完全消退。目前正在进行一项2期临床试验正在测试在各类转移性晚期癌症患者中的效果。
他们决定尝试这种新的治疗方式，于是自己联系了美国国家癌症研究院申请这项临床试验。
2015年3月，Ryan终于成功入组，非常幸运的见到了美国癌症研究院的外科主任Rosenberg教授。
Rosenberg教授对Ryan说，因为癌细胞是由健康细胞转变的，因此，体内专门杀伤肿瘤的T细胞有时会认不出来肿瘤细胞，当我们的免疫系统无法识别和杀伤肿瘤细胞的时候就会形成癌症。
而在肿瘤周围有一群肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，它们是深入肿瘤组织能够精准识别和杀伤肿瘤细胞的最强的一群免疫细胞，但是数量远远不足，因此，我们从新鲜的肿瘤组织中将这部分细胞分离出来，再筛出能够识别肿瘤特异抗原的免疫细胞，在实验室扩增为数千亿的免疫细胞回输到体内，它们就能起到更强的杀伤作用。
于是医生先为Ryan女士做了手术，从她的十个肺部病灶里切除了三个获得足够新鲜的肿瘤组织。
接下来才是最关键的部分，研究人员将新鲜肿瘤组织中提取出来的肿瘤浸润淋巴细胞，在专有的GMP设施被分离出不同种类的T淋巴细胞并扩增，在三周内产生千亿TIL。同时，Rosenberg博士将Ryan女士的肿瘤组织进行了基因测序，看是否有基因突变，发现Ryan女士存在KRAS G12D突变。
研究人员进一步筛选并提取出能够特异性识别突变KRAS G12D的CD8 + T细胞，这部分细胞就是可以精准杀伤Ryan女士肿瘤细胞的最强大免疫细胞。之后，研究人员将这部分珍贵的细胞进行扩增培养，最终达到1480亿。
在开始一周的预处理化疗后，Ryan女士终于迎来了重生的这一天，1480亿个专门识别KRAS G12D的肿瘤浸润淋巴细胞浩浩荡荡回输进Ryan女士体内开始清除癌细胞，并接受多达5剂白细胞介素2(IL-2)，来支持患者体内免疫细胞的生长和激活。
40天后，Ryan女士第一次复查惊讶的发现，肺上剩余的7个转移病灶已经全部消退，其中三个完全消失，医生们惊呼这是新型免疫疗法带来的又一例奇迹，Ryan女士在4年后仍然没有疾病进展，并且和Bachini女士成为好朋友。
TILs疗法目前还没有在临床上广泛使用，并且不是所有人都能像Ryan和Bachini女士这样幸运成为超级幸存者。到目前为止，美国癌症研究院已经使用针对各种肿瘤抗原的TIL治疗了12例转移性胃肠道癌患者。
识别杀伤能力最强大的免疫细胞-TIL
看了上面的介绍，相信大家都很好奇TILs疗法究竟有什么神奇?其实和CAR-T一样，TILs属于过继性免疫治疗的一种，但是这是一种赶超CAR-T的新型实体瘤T细胞疗法。
免疫细胞来源和培养过程对比
| 治疗案例 |
免疫细胞来源信息 免疫细胞来源 肿瘤识别率 |
细胞培养过程 | |
| TIL疗法 | 肿瘤组织 ＜60% | 通过特定突变信息进行提取筛选和培养 | |
| CAR-T疗法 | 血液 ＜0.5% | 通过基因转移技术进行改造 | |
| TCR-T疗法 | 血液 ＜0.5% | 通过基因转移技术进行改造 |
1.识别杀伤能力更强
TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，其自然靶向该患者肿瘤特异性抗原。而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液，这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。
2.细胞培养过程不同
这种新型的疗法不是像传统的简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变。之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治疗的T细胞是通过基因转染技术改造的外周血T细胞，是进行修饰而非筛选培养，因此，精准识别的能力与TIL细胞相差甚远。
3.扩增数量庞大
TILs细胞经过分离筛选后，会加入白细胞介素2进行培养，增加免疫细胞存活的几率，最大限度的扩增免疫细胞，达到数百亿~数千亿级别，确保T细胞的有效性和活性后重新注入到患者体内。同时，研究人员发现联合另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有更加显著的效果。
国内患者如何接受TILs治疗
目前，仅美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145获得了FDA授予的突破性疗法称号，用于治疗化疗后复发的晚期宫颈癌患者，预计这款疗法将在2020年第三季度上市，业内专家估计这款相当于量身定制的免疫疗法价格也会较高，约在70000~80000美金。
虽然这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤(非小细胞肺癌，结直肠癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的临床试验。
期待首款用于实体瘤的细胞免疫疗法能够顺利上市，给癌症患者带来巨大的生存获益，让我们拭目以待。
参考资料：
https://www.inquirer.com/philly/health/cancer/In-a-first-immune-therapy-tames-mutation-in-colon-and-pancreatic-cancers.html
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1609279
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