什么是EGFR基因突变,非小细胞肺癌第一、二、三、四代EGFR抑制剂EGFR靶向药物分别有哪些
什么是EGFR基因突变
EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因，在所有非小细胞肺癌中阳性率达到17%，在国内患者中接近30%~40%，在肺腺癌中更是高达约60%。而EGFR抑制剂(EGFR-TKI)药物也同样是非小细胞肺癌靶向药中最大的一个分类，目前已获批的药物多达6种。
正因此，在具有这一突变的非小细胞肺癌患者的治疗过程中，EGFR-TKIs一直都是关键性的治疗选择。但与大多数靶向药物不同，EGFR-TKI共分为三代药物，各自有不同的特点，许多患者在治疗过程中都曾经对于此类药物的使用产生过疑问。
这三代EGFR-TKIs之间都有什么差别、各自有哪些特点，应当如何使用、使用顺序是否重要呢?
第一代EGFR-TKIs:EGFR靶点的"开拓者"与"奠基人",同时也是"主力军"
关键词：可逆性结合，入脑性差，耐药风险高
获批药物：厄洛替尼，吉非替尼，埃克替尼
最初，科学家发现部分非小细胞肺癌的癌细胞中EGFR蛋白表达水平远高于正常细胞，并以此为突破口研发了第一代EGFR-TKI。从首款EGFR-TKI吉非替尼于2003年获得FDA批准上市至今，已获得FDA批准上市的一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼。
这类药物的共同点在于，化学结构上有相同的喹唑啉母环，主要通过与ATP竞争性结合的方式，抑制发生了细胞的EGFR蛋白功能，主要针对19号外显子缺失和21号外显子点突变。
除了发生突变的细胞，一代EGFR-TKIs也同样会抑制正常细胞的EGFR蛋白功能，从而导致皮疹、腹泻等不良反应。此类药物入脑性较差，对于脑转移患者的疗效整体不佳。由于药物与靶点的结合方式为可逆性结合，一代EGFR-TKIs发生耐药的风险较大，通常发生在在连续用药1年左右。最常见的耐药突变为T790M突变型。
第二代EGFR-TKIs:及一代之不可及，青出于蓝而胜于蓝
关键词：不可逆结合，更好的疗效，更低的耐药风险
获批药物：阿法替尼，达克替尼
与一代药物不同，二代EGFR-TKI对于药物化学结构做出了改进，除竞争性地与EGFR上ATP结合位点可逆地结合外，还能与EGFR特有的氨基酸残基发生烷基化作用或共价键结合，即不可逆的结合。目前，获得FDA批准上市的二代EGFR-TKI包括阿法替尼和达克替尼两款。
2016年ESMO大会上，全球首次一代与二代EGFR-TKIs吉非替尼和阿法替尼的头对头对比试验LUX-Lung 7公布了初步研究的数据。这是一二代EGFR-TKIs的首次正面“交锋”，显然，二代药物阿法替尼先下一局。
LUX-Lung 7的初步结果显示，接受二代EGFR-TKI阿法替尼治疗的患者中位总生存期为27.9个月，接受一代EGFR-TKI吉非替尼治疗的患者中位总生存期为24.5个月;阿法替尼治疗患者中位治疗失败时间为13.7个月，而吉非替尼治疗患者的中位治疗失败时间为11.5个月，显然接受阿法替尼治疗的患者治疗有效、疾病控制良好的时间整体更久。
与一代药物相比，二代EGFR-TKI在避免耐药方面做出了卓有成效的努力。二代EGFR-TKI的开发逻辑是，如果药物的疗效更好，或许耐药性会出现得更晚、甚至不会发生耐药。因此，二代EGFR-TKI采取的是不可逆的共价结合方式，临床中展现出了更强的抑制作用，但仍然不能用于治疗一代EGFR-TKI后发生耐药突变的患者，如T790M突变型患者等。
在这样的迫切需求之下，三代EGFR-TKI应运而生。
第三代EGFR-TKIs:及一二代之不可及,针对耐药突变疗效显著
关键词：一二代耐药，更好的疗效，更少的不良反应
获批药物：奥希替尼
2015年，FDA批准了首款三代EGFR-TKI奥希替尼，填补了长期以来一二代EGFR-TKI耐药后的治疗困境。除了靶向最常见的耐药突变T790M，奥希替尼对于常见的EGFR突变类型，如外显子18、19、21的突变型，均有很好的治疗效果。此外，奥希替尼具有良好的选择性，对于未发生突变的野生型EGFR蛋白作用效果弱，脱靶毒性更小，造成的不良反应更轻微。当然，比起一代EGFR-TKI，奥希替尼还有非常重要的一点优势，即奥希替尼的入脑性更强，对于发生了脑转移的患者同样具有较好的疗效。
奥希替尼的特点代表了目前第三代、甚至是第四代EGFR-TKIs的发展方向。更小的脱靶毒性带来更少的不良反应，更强的靶向性带来更好的疗效，更少发生耐药、同时也具备针对耐药突变的能力，以及更强的入脑性带来的治疗脑转移病灶的能力，能够将诸多优势集中于一身的药物，必定能够成为下一代的“明星药”。
第四代EGFR-TKIs:有望破解C797S耐药突变
关键词：三代耐药
尽管能够破解一二代EGFR-TKIs最常见的突变T790M，同时也在避免耐药方面做出了卓有成效的努力，但第三代EGFR-TKI同样存在发生进一步耐药的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变是第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳，市场需求再次出现空白。
针对这一突变型的第四代EGFR-TKI初次面世，由我国正大天晴药业自主研发的TQB3804在实验室研究展现出了良好的活性，并在动物试验中展现出了良好的疗效。目前TQB3804的Ⅰ期临床试验正在进行中，相信会在不久的未来交出一份令人满意的“答卷”。
应当选择哪一代药物,指南说了算
在如何使用EGFR-TKI的问题上，专家已经给出了权威的答案。2020年SCSO指南中，针对无法接受手术、但存在EGFR突变的非小细胞肺癌患者，推荐的治疗方案为：
| 分期 | 分层 | I级推荐 | II级推荐 | III级推荐 |
| IV期EGFR突变NSCLC一线治疗a+b+c |
吉非替尼(1A类证据) 厄洛替尼(1A类证据) 埃克替尼(1A类证据) 达克替尼(1A类证据) 奥希替尼(1A类证据)[1-6];(脑转移病灶≥3个;EGFR-TKI治疗(1B类证据)[7]) |
吉非替尼或厄洛替尼+化疗(PD=0-2)[9]; 厄洛替尼+贝伐珠单抗[14]; 含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)d |
||
| IV期EGFR突变NSCLC耐药后治疗c | 寡进展或CNS进展 | 继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗[10] | 再次活检明确耐药机制 | |
| 广泛进展 |
一/二代TKI一线治疗失败再次活检;T790M阳性者:奥希替尼(1A类证据)[11] 再次活检T790M阳性者或者三代TKI治疗失败:含铂双药化疗±贝伐单抗(非鳞癌)(1A/2A类证据) |
再次活检评估其他耐药机制; 再次检测T790M阳性者; 含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌) 阿美替尼[12] |
||
| IV期EGFR突变NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗 | PS=0-2 | 单药化疗 |
单药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌); 安罗替尼 |
除了指南推荐，许多临床研究也在尝试着解答这个重要的问题。根据三代EGFR-TKI的特点，临床上衍生出了“1+3”、“2+3”、“3+X”等多种治疗方案。
2019年WCLC大会上的报告指出，采用“1+3”模式治疗，即在接受一代EGFR-TKI耐药后继续使用三代药物治疗的患者中，发生T790M突变的患者中位总生存期能够达到58.0个月，耐药突变型不明的患者中位总生存期也能达到28.3个月;
在采用“2+3”模式治疗的患者中，发生T790M耐药突变的患者中位总生存期可以达到41.3个月。
但能够完成“1+3”治疗的患者仅有25%，能够完成“2+3”治疗的患者更是只有不到10%。更多的患者受限于药物获取难度、体能情况及不良反应等，并不能完成治疗。
“3+X”即采用奥希替尼一线治疗的方案，在试验中展现出了不错的潜力。预估的中位总生存期达到41.4个月，且患者耐受性更好，几乎能够保证所有接受治疗的患者均受益。这样的优势使奥希替尼一线治疗的可能性受到了重视，再加上很可能会在未来进入临床试验的第四代EGFR-TKI，如何有效利用这四代药物更好地延长患者生存期，一直是EGFR突变型治疗临床研究的重点。
罕见EGFR突变型治疗现状:疗效欠佳,仍需突破性新药
除了常见的外显子18、19、21突变等，以及常见的耐药突变T790M及C797S等，还存在一些比较罕见、对于各类EGFR-TKI药物均不敏感的突变类型。
在这些罕见突变型中，最常见的是EGFR 20号外显子插入突变(EGFR ex20in)，占罕见突变的30%，在全部EGFR突变中约占4.8%~12%;整体来说，EGFR ex20in占非小细胞肺癌的2%~3%。
在所有突变型中，EGFR ex20in属于比较难治的类型。一、二代EGFR-TKI药物治疗EGFR ex20in疗效并不理想，总有效率仅0~11%;使用第三代EGFR-TKI药物奥希替尼治疗，中位无进展生存期也仅有约6.2个月。
国内治疗情况并不乐观，国外诸多新药也仅仅处于研究阶段。EGFR-MET双特异性抗体药物JNJ6372治疗EGFR ex20in突变型患者，缓解率达到30%;对于三代EGFR-TKI耐药的患者，缓解率同样能够达到21%。日本武田制药研发的Mobocertinib(TAK-788，曾用代号AP32788)治疗EGFR ex20in突变型非小细胞肺癌患者，客观缓解率为43%，中位无进展生存期为7.3个月。
但这两种药物均未进入临床应用，仅处于试验阶段。对于国内患者来说，获取难度非常大。幸而，针对这一靶点，国内药企自主研发的创新药物JMT-101也开始了临床试验，为国内患者获得有效治疗创造了条件。
临床试验,患者的希望之星
肺癌专家、上海胸科医院的陆舜教授曾经在说过：“在过去的5到10年里，药物研发有了飞速的发展。大概在20年前，我们只能帮助患者做到1年生存、2年生存，但现在，患者们已经可以做到3年生存、5年生存、10年生存乃至更久。”
“这样的长存是伴随着新药研发一路走过来的。更多的新药，为患者带来的就是更多的生存获益。说得通俗一些，一个药管一年，十个药就能管十年。”
目前临床上针对EGFR靶点的药物很多，如何更好地利用这些已经获批的药物、并寻找到更多尚未获批但已经开始试验的药物治疗，并获得更长的生存期与更好的生活质量，是患者应当仔细斟酌的问题。我们建议患者咨询更权威的专家，并踊跃地参与到新药临床试验之中，有效利用所有可以利用的资源，收获更大的收益。
治疗癌症的路上，我们从未停止前行。
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