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非小细胞肺癌新靶点新靶向药,KEAP1/NRF2基因突变靶向药物Telaglenastat(替拉格司他)重磅来袭

2020-10-2210495

  非小细胞肺癌新靶点新靶向药,KEAP1/NRF2基因突变靶向药物Telaglenastat(替拉格司他)重磅来袭

  提到非小细胞肺癌的“常见靶点”,也就是患者数量众多、检出率高且有获批药物的这一类靶点,大家首先想到的也许会是EGFR。而提到检出率较高、且没有靶向药物的靶点,首先想到的也许是检出率约20%的KRAS。

  近期,一篇发布于《临床肿瘤学》杂志上的研究报告中,针对一个全新靶点的新药Telaglenastat,为超过20%的非小细胞肺癌患者带来了新的希望。

  KEAP1/NRF2途径:重要的抑癌"组合",极具吸引力的药物靶标

  临床前研究已经证实,KEAP1与NRF2是一对具有相互作用的途径。

  KEAP1/NRF2示意图

  KEAP1/NRF2示意图(来源:wiki)

  其中,NRF2是机体抗氧化反应的主要调节剂,可以避免细胞因氧化应激等原因受到损伤。而KEAP1能够与NRF2结合,对其功效产生抑制效果,因而具有重要的抗肿瘤效果,不仅能抑制肿瘤的发生,还能抑制肿瘤的转移。

  KEAP1/NRF2原理图

  KEAP1/NRF2原理图(来源:wiki)

  但同样的,当这一对抑癌“组合”成了癌细胞的“保护伞”,即KEAP1/NRF2的功能在癌细胞当中发生异常激活时,能够反过来癌细胞产生强有力的保护效果,避免癌细胞受各种形式的氧化应激伤害,并促进肿瘤的生长和存活。

  KEAP1/NRF2与细胞代谢的关系图

  KEAP1/NRF2与细胞代谢的关系图(来源:wiki)

  换句话说,KEAP1/NRF2原本是正常细胞的“盾”,一旦落到了癌细胞的手里,自然就会助纣为虐。

  目前的研究已经证实,KEAP1功能的丧失会增加多结节性甲状腺肿等癌种的发生风险,但尚无靶向药物上市。

  早期研究结果:4例患者中3例获益,中位无进展生存期接近翻倍

  近期公开的早期研究结果为KEAP1/NRF2通路作为抗癌药物靶点的可行性提供了佐证。

  在正在进行的Ⅰ/Ⅱ期CX-839004研究(NCT02771626)中纳入的患者均为接受过PD-1/PD-L1抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者,联合使用Telaglenastat(暂译名:替拉格司他)与PD-1抑制剂纳武单抗,其结果显示:

  在KEAP1突变阳性的患者中,临床获益率为75%(3/4),中位无进展生存期6.4个月;在KEAP阴性的患者中,临床获益率为15%(2/13),中位无进展生存期3.7个月。

  肾细胞癌及血液系统肿瘤患者同样可以获益

  针对肾细胞癌患者的研究同样取得了良好的结果。Ⅱ期ENTRATA试验(NCT03163667)的结果显示,接受Telaglenastat联合依维莫司(Afinitor)治疗的晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者,中位无进展生存期为3.8个月;而仅接受依维莫司治疗的患者,中位无进展生存期为1.9个月。

  在高危骨髓增生异常综合症患者中的Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT03047993)结果显示,接受Tezalenastat联合阿扎胞苷治疗的患者,整体缓解率为65%,其中完全缓解率为11%;所有患者1年总生存率为50%,1年无病生存率为33%。

  全新靶点、全新药物,为患者带来全新治疗希望

  仅次于TP53和KRAS,KEAP1突变是肺腺癌中第三常见的突变类型,覆盖的患者数量众多。但长期以来,KEAP1/NRF2这条通路并没有针对性的靶向药物,直接导致这部分患者的治疗效果远远落后于其它类型的患者。

  Telaglenastat的出现打破了这一空白领域,为众多患者带来了生存希望。同时我们也相信,Telaglenastat不会是唯一一款针对KEAP1/NRF2的靶向药物,在未来的时间里,患者们一定能够等到更多、疗效更好的药物,迎来更长的生存期,并收获更好的生活质量。

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