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2020年结直肠癌靶向药物,结直肠癌靶向治疗四大靶点、五款新药

来源:全球肿瘤医生网2020-12-17 15:01

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  2020年结直肠癌靶向药物,结直肠癌靶向治疗四大靶点、五款新药

  结直肠癌是一类临床上非常常见的消化系统肿瘤。根据最新公开的中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查结果,83%的患者确诊时已经发展至中晚期,44%的患者发生了肝、肺等部位的转移,因此药物治疗方案、全身治疗方案在结直肠癌的治疗中占据着非常重要的地位。

  结直肠癌的获批靶向药物较多,但多集中于HER1(EGFR/ErbB1)、VEGFR等靶点,仍有许多患者的治疗需求未能满足。2020年,针对HER2、KRAS、BRAF等众多靶点的新药取得了阶段性的成果,为结直肠癌的治疗增添了全新的希望。

  在这里,基因药物汇为大家总结了2020年最新的结直肠癌靶向治疗进展,希望大家可以带着更多的希望与期待跨入全新的一年。

  BRAF:迎来治疗方案零的突破,患者生存期大幅延长

  BRAF突变在转移性结直肠癌中的阳性率约有15%。发生了BRAF突变的患者很难从常规治疗方案当中获益,预后很差。

  今年年初时,FDA批准了首款针对BRAF突变的新联合用药方案。与对照组相比,新联合用药方案能够将BRAF突变的转移性结直肠癌患者缓解率提升到10~13倍,同时大幅度延长生存期,优势显著。

  01、新联合用药方案上市,缓解率最高达到13倍

  2020年4月9日,FDA批准了康奈菲尼(Encorafenib,Braftovi)+西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux)的联合用药方案,用于治疗BRAF V600E突变阳性的经治转移性结直肠癌成年患者。

  该批准基于Ⅲ期BEACON CRC试验结果,纳入665例BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者进行分组试验,中位随访7.8个月结果显示,接受康奈菲尼+西妥昔单抗+binimetinib治疗或康奈菲尼+西妥昔单抗治疗的患者中位总生存期为9.3个月,仅接受其中一种药物治疗的对照组患者中位总生存期为5.9个月。

  康奈菲尼治疗数据

  此外,三联组患者中位无进展生存期为4.3个月,整体缓解率为26%;二联组患者分别为4.2个月和20%;对照组患者分别为1.5个月和2%。联合用药方案优势显著。

  KRAS:迎难而上!"最难治"突变也有新进展

  KRAS突变在结直肠癌中的阳性率最高可以达到32%~40%,为最常见的突变类型之一。但针对这一靶点,临床上长期缺乏精准医疗方案,患者预后较差。

  许多研究已经证实,KRAS突变的存在,可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低,是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症。

  目前有两款KRAS抑制剂的研发进度遥遥领先于其它药物,已经在权威会议或杂志上公开了初步研究数据。

  01、Adagrasib:新药疾病控制率94%,联合方案将成未来研究主题

  Adagrasib(MRTX849)是一款靶向KRAS G12C突变的新型药物,临床前研究已经证实了其对于KRAS G12C突变具有良好的抑制效果,目前正在进行临床试验。

  Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者,接受Adagrasib单药治疗。

  在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中,Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%,疾病控制率更是高达96%和94%;在其它实体瘤的治疗中,子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例,均达到了临床部分缓解,2例阑尾癌患者疾病稳定,全部6例患者均在继续接受治疗。

  Adagrasib治疗数据

  在安全性方面,Adagrasib治疗最常见的不良事件包括恶心(54%)、腹泻(51%)、呕吐(35%)和疲劳(32%)。

  研究者指出,他们计划在未来的进一步试验中验证Adagrasib与其它药物或疗法联合应用的效果,例如与派姆单抗(Pembrolizumab,Keytruda)联合治疗非小细胞肺癌,与西妥昔单抗(Setuximab,Erbitax)联合治疗结直肠癌,以及与SHP-2抑制剂TNO-155联合治疗非小细胞肺癌和结直肠癌,和与阿法替尼(Afatinib,Geotrif)联合治疗非小细胞肺癌等。

  02、AMG510:疾病控制率76.2%

  Sotorasib(AMG510)是首款抵达临床阶段的KRAS G12C抑制剂,曾获孤儿药称号,又遥遥领先其它同类药物,率先在非小细胞肺癌适应症上获得了FDA突破性疗法的指定。

  突破性疗法的审核标准非常严格,标志着药物与现有方案相比疗效取得了突破性的进展。获得这一称号的药物,从Ⅰ期临床阶段开始就能够获得FDA的指导,并有获得优先审批或加速批准等多项权利。

  根据已经发布于2020年ESMO大会亚洲分会上的数据,AMG510在多种消化系统肿瘤的治疗中展现出了良好的安全性与初步疗效。

  AMG510治疗数据

  Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示,AMG510治疗42例KRAS G12C突变型结直肠癌(大肠癌)患者,缓解率7.1%,疾病控制率达到了76.2%。绝大多数患者对于治疗的耐受性良好,并未发现剂量限制性毒性、严重或致命的不良事件以及会导致治疗中断的不良事件。

  HER2:已有一位出色的"候选人"列位待选

  几年前的临床前研究已经证实,一部分(大约4%)结直肠癌患者的肿瘤驱动基因为HER2。临床应用已经证实,这部分患者对于EGFR抑制剂的反应并不理想。

  目前临床上的HER2抑制剂药物种类较多,如何利用这一优势为HER2突变型的患者提供有效的治疗,成为了研究者重视的问题之一。

  针对这一靶点,研究者首先尝试了一款已经在乳腺癌适应症上获批的新兴的ADC药物,并且取得了初步的成果。

  01、Enhertu:缓解率45.3%.有望成为出色"候选人"

  根据2020年ASCO虚拟大会上公开的Ⅱ期DESTINY-CRC01试验数据,采用Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu,T-DXd)治疗HER2阳性、顽固性转移性结直肠癌患者的整体缓解率为45.3%,中位无进展生存期6.9个月,中位缓解持续时间尚未达到。

  值得注意的是,不论患者是否使用过前线的HER2抑制剂治疗,使用这款ADC药物都可以得到一致的疗效。

  Salvatore Siena表示,尽管这款药物还未获批结直肠癌的适应症,但它已经可以称得上是一个非常出色的“候选人”。2019年,Enhertu已经获批了乳腺癌的适应症,并在今年10月获得了胃癌适应症的优先审批资格。在结直肠癌治疗中的表现,很可能会为ADC药物的“战功”再添浓墨重彩的一笔。

  HER3:新靶点、新药物,能否带来新突破

  临床前研究显示,许多癌症当中都能观察到HER3表达水平升高,其中正包括了结直肠癌。HER3的表达上调,将导致患者对其它抗癌药物,如内分泌治疗药物、HER2抑制剂、EGFR抑制剂等的耐药。

  一项10月底开启的Ⅱ期临床试验,采用一款新ADC药物Patritumab Deruxtecan(U3-1402)治疗晚期、转移性结直肠癌患者,有望在HER3突变结直肠癌患者的治疗中取得进一步的突破。

  目前,U3-1402已经在治疗乳腺癌的小型试验中取得了一定的效果,42例患者的整体缓解率46.3%,疾病控制率90.2%。

  在研新药临床招募进行中,机会不容错过

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