基因小课|BRCA基因、PARP基因、同源重组修复缺陷HRD基因之间的关系

2021-02-026157

　　我们都知道，靶向治疗的药物与靶标之间就像是“钥匙”和“锁”，具有一定的对应关系。比如EGFR抑制剂用于治疗EGFR突变患者，NTRK用于治疗NTRK融合突变患者等等。但PARP抑制剂和BRCA基因突变，听起来就像是用一把钥匙打开了另一个锁——这是怎么回事呢?

　　聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和乳腺癌易感蛋白(BRCA)及其相关的一类蛋白质，在正常人体内共同调控着细胞的DNA修复过程。

　　同源重组修复缺陷(HRD)是一种可能由包括BRCA在内的多种基因突变导致的状态，可能发生于各类癌症当中，在部分癌种(如卵巢癌等)，其检出率可能达到50%以上。

　　通常情况下，细胞中常见的DNA修复方式包括两种，碱基切除修复(BER)和同源重组修复(HRR)。PARP与细胞碱基切除修复过程相关，而BRCA及其相关蛋白与细胞同源重组修复过程相关。当细胞的DNA发生损伤时，正常情况下可以选择这两条通路当中的一种进行修复，因此只要一条通路保持“畅通”，细胞就不会死亡。

　　在发生了BRCA突变或其它能够导致HRD的突变的癌细胞当中，同源重组修复这条路是走不通的。因此，如果没有药物干预，癌细胞会通过碱基切除修复这个过程进行自我修复。

　　但PARP抑制剂能够阻断这一过程，导致癌细胞的DNA复制过程无法顺利进行。在同源重组修复存在缺陷的情况下，这相当于将癌细胞的两条道路全部截断，从而最终达到将癌细胞杀灭的目的。

　　因此，从理论上来说，PARP抑制剂应当对存在BRCA突变和HRD的癌细胞均具有杀伤的效果。当然，越来越多的临床研究结果也在证实着这一点，如PAOLA-1、PRIMA试验等。

　　靶向药物