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卵巢癌新药,RAF/MEK抑制剂VS-6766与FAK抑制剂Defactinib联合用药方案作为KRAS突变靶向药物获得突破性疗法,多项卵巢癌临床试验招募进行中

2021-05-263895

  卵巢癌新药,RAF/MEK抑制剂VS-6766与FAK抑制剂Defactinib联合用药方案作为KRAS突变靶向药物获得突破性疗法,多项卵巢癌临床试验招募进行中

  2021年5月24日,FDA宣布授予RAF/MEK抑制剂VS-6766与FAK抑制剂Defactinib的联合用药方案突破性疗法的称号,用于治疗所有复发性低度浆液性卵巢癌经治患者,无论患者术后的KRAS状态如何,或已经接受过包括含铂化疗在内的一种或多种前线方案治疗。

  这一方案最大的特点在于,通过两款药物的联合,突破了患者KRAS突变状态的限制,让一部分非常难治的患者,有了延长生存期的希望。

  初期研究结果:KRAS突变患者缓解率70%

  根据正在进行的Ⅰ/Ⅱ期frame试验已经公开的结构,不论KRAS突变状态,接受治疗的患者整体缓解率为52%。

  而亚组分析结果显示,KRAS突变阳性的患者整体缓解率达到了70%(7/10),KRAS突变阴性的患者整体缓解率为44%。

  RAS:与30%人类癌症有关的重要驱动基因

  RAS突变是一种检出率很高的原癌突变,与约三分之一的人类癌症(尤其是欧美人的癌症)相关,最常见的亚型为KRAS突变。但不论是对于研究者还是患者来说,这都是一种令人感到非常棘手的突变类型。

  从研究者的角度来说,这类靶向药物的研发非常困难,既往研究的药物疗效并不理想,甚至于RAS一度被视为“不可成药”的靶点;从患者的角度来说,发生了这类突变的患者治疗非常困难,对于各类现有方案均不敏感,患者生存期难以保障。

  自从被确认为原癌突变以后的近三十年内,KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世,只是各类新药的疗效都不尽理想,很难真正投入临床。

  曾经"不可成药"的突变,终于迎来多种"克星"

  通常情况下,KRAS突变发生在肿瘤恶变的早期,原发灶与转移灶的KRAS突变表达状态高度一致。一般认为,KRAS基因的表达状态不会因治疗而发生变化。

  这样的特点为KRAS成为靶向药物的靶标提供了可能性,目前临床上已经有多款KRAS抑制剂进入临床试验阶段或获批上市,取得了历史性的突破。

  但整体来说,KRAS突变的生物化学原理比较复杂,因此还有一种药物研发及治疗的策略也受到了重视,即通过抑制KRAS的下游通路,发挥治疗的效果。

  KRAS的主要下游通路包括RAF-MEK-ERK途径和PI3K-AKT-mTOR途径。抑制这两个途径作用效果的治疗手段,同样可以成为KRAS突变型患者的针对性治疗方案。

  01、VS-6766

  在此次取得突破性疗法指定的两款药物中,VS-6766是一款RAF/MEK抑制剂,主要用于抑制第一条通路中关键蛋白质的效果。

  提到RAF,大家自然会首先想到BRAF。BRAF突变可能见于多个癌种,约50%~70%的恶性黑色素瘤、40%~70%的乳头状甲状腺癌、35%~60%的卵巢癌、5%~15%的结直肠癌、1%~3%的非小细胞肺癌患者存在BRAF突变,整体约占全部恶性肿瘤的8%。BRAF V600E是BRAF突变最常见的亚型。

  事实上,BRAF是RAF最常见的亚型之一,在RAF-MEK-ERK途径中发挥作用。由于这一途径位于KRAS的下游,因此抑制这一途径中蛋白质的靶向治疗药物,对于KRAS突变驱动的癌症,同样可以发挥一定的治疗效果。

  这一靶标的在研新药很多,其中国内自主研发的新药包括RX208及HL-085等均在进行临床试验,招募各类实体瘤患者,有需求的患者可以联系医学部咨询详情。

  02、Defactinib

  Defactinib则是一款FAK抑制剂。FAK的全称是粘着斑激酶,属于非受体酪氨酸激酶,经过活化后能够激活一些相关蛋白质,进而激活PI3K-AKT这一途径。

  相关研究证实,FAK与细胞移动有密切的关系,因此其过度表达可能导致癌症的扩散与转移,与恶性程度密切相关,可导致包括三阴性乳腺癌等在内的各类癌症患者生存期缩短,也可能导致患者对常规的治疗方案产生耐药性。

  因此,FAK及其同系物Pyk2都可以作为靶向治疗的靶标,并具备用于治疗KRAS驱动的癌症的潜力。除Defactinib以外,目前还有多款FAK/Pyk2抑制剂正在进行临床试验,包括韩国研发的SJP1602及我国自主研发的IN10018等,其中部分药物正在招募患者,大家可以咨询医学部了解详情。

  强强联手,开启抗癌新时代

  低度浆液性卵巢癌中KRAS突变的检出率比较高,这类患者对于多种治疗方案耐药,长期以来疗效并不理想。

  获得突破性疗法的称号,意味着比起现有方案,新方案能够在至少一个临床终点上带来实质性的突破。此项试验中,VS-6766与Defactinib这两款药物的联合,展现出了良好的疗效与稳定的安全性,并有望取得更大的突破。

  除了卵巢癌,VS-6766与Defactinib的联合用药组合还正在KRAS突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者中进行临床试验。除此以外,这一组合治疗胰腺癌、子宫内膜样癌及黑色素瘤等患者的临床试验项目也正在筹备中,有望将适应症范围进一步扩大。

  KRAS突变属于癌症中相对难治的亚型,且患者数量极多。任何一种可能带来实质性改善的新药、新疗法,都将成为患者延长生存期的希望。

  关于KRAS突变患者的其它治疗方案,大家可以参考《与近三分之一的人类癌症有关!曾经“不可成药”的突变,终于迎来了大批“克星”!》,或咨询医学部(400-666-7998)。

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