肺癌KRAS G12C抑制剂Sotorasib(Lumakras、AMG-510)让患者找回抗癌的希望

　　相信大家都听过这样的一句话，RAS突变与接近三分之一的人类癌症有关。

　　在细胞的许多正常生理过程中，RAS处于一个非常关键的“枢纽”地位，具备将胞外信号传递入细胞内的作用。而KRAS突变是RAS突变中最常见的亚型，因其导致的癌症不仅种类非常多，恶性程度也比较高，对各类治疗方案敏感性更差。

　　就在不久的几年前，这类突变的出现，还意味着患者只能黯然放弃进一步的抗肿瘤治疗。

　　四次基因检测,KRAS突变的出现,到最终放弃治疗

　　一名55岁的中年女性，一生从未吸烟，却在2016年10月、一次针对普通的咳嗽的治疗中，被诊断为肺腺癌。

　　肺腺癌

　　此时她还是幸运的，确诊时仍有手术的可能。确诊仅一个月后的2016年11月，这名患者接受了右上肺叶切除术。而进一步的检查结果显示，患者存在内脏胸膜受累，属于Ⅰb期;术后病理检测结果提示，患者TTF-1 (+)、NapsinA (+)、TG (-)、ALK (-)、ROS-1 (-) ，属于浸润性腺癌。

　　根据标准的处理措施，医生为患者选择了辅助治疗。此后，患者每隔三个月接受了四个周期的辅助化疗(培美曲塞+顺铂)。但在其后2017年4月复查的时候，增强CT扫描结果显示，患者发生了脊柱转移，分期为Ⅳ期。

　　直到此时，患者仍存有一些希望。

　　基因检测结果提示，患者存在EGFR外显子19缺失。这是一种比较常见的EGFR突变亚型，根据临床研究的经验，使用第一至第三代EGFR抑制剂都能取得比较好的疗效。而且患者此时并不存在KRAS突变，没有对EGFR抑制剂耐药的指征。

　　于是医生为患者选择了吉非替尼的治疗方案，每天的用药剂量为250 mg。

　　在吉非替尼的治疗下，患者的疾病控制稳定。这样的平稳一直持续到了接近1年，直到2018年1月，患者复查增强CT扫描时，再次发现了脊柱转移。

　　患者对吉非替尼耐药了。又一次的基因检测结果证实，患者因发生EGFR T790M突变而耐药。而与此同时患者的PD-L1表达为阴性，使用免疫治疗的路也被堵死了。

　　不过好在，EGFR突变型非小细胞肺癌的治疗选择比较丰富，医生根据基因检测的结果，为她选择了奥希替尼的治疗方案，每日剂量80 mg。

　　这一方案将患者的稳定期再次延长了12个月——直到骨同位素扫描结果显示，患者最终还是发生了广泛的骨转移，肿瘤再次脱离了控制。

　　肺癌骨转移

　　进一步的基因检测提示，患者的分子分型再次发生变化，EGFR T790M阴性， EGFR外显子19缺失(MAF:22.58%)，但KRAS外显子2号(G12D，MAF：13.34%)和外显子3号(Q61H，MAF：0.43%) 却发生了突变。KRAS突变的存在意味着，即使患者此时存在EGFR ex19del突变，也仍然无法从包括奥希替尼在内的各类EGFR抑制剂的治疗中获益了。

　　基因检测

　　无法选择靶向方案，患者最后接受了化疗。两个周期的白蛋白紫杉醇加6周卡铂的治疗并没能为患者带来任何的改善，由于身体状况再也无法承受更激进的治疗，患者放弃了包括免疫检查点抑制剂在内的所有进一步抗肿瘤治疗。

　　这是一个患者在服用奥希替尼治疗后，发生KRAS突变并快速进展的典型案例。在整个治疗过程中，患者的方案选择一直很稳妥，争取到了将近3年的生存。但KRAS突变就像是一颗炸弹落下，彻底摧毁了岌岌可危的平稳。

　　基于中国患者的分析:常见突变亚型,各类方案疗效均不佳

　　一篇2018年发布的基于中国患者的统计研究[3]，分析了在当时的治疗条件下，KRAS突变患者的生存情况。研究中评估的KRAS突变患者，绝大部分选择了化疗作为一线治疗方案，包括培美曲塞+顺铂/卡铂、紫杉醇+顺铂/卡铂、吉西他滨+顺铂/卡铂、培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗，还有1例患者参与了临床试验，接受了纳武单抗+培美曲塞+卡铂的治疗。

　　而统计的结果，不论选择了何种化疗方案，KRAS突变阳性的患者，接受一线治疗的整体缓解率仅有11.5%，远远低于KRAS突变阴性(也就是没有KRAS突变)患者接受各类一线治疗的缓解率43.6%。

　　即使同样接受了一线化疗，KRAS突变阳性患者的缓解率也远远不如KRAS突变阴性的患者(11.5% vs 29.9%)。

　　 KRAS突变阳性患者治疗数据

　　直至最后随访，KRAS突变阳性患者的中位无进展生存期仅有1.5个月，远远短于KRAS突变阴性患者的7.6个月。

　　 KRAS突变患者治疗数据

　　在当时，没有一种真正有效靶向治疗方案的情况下，KRAS突变患者的生存情况令人担忧。

　　新药问世,颠覆生存期!用药10周,病灶缩小非常明显

　　Sotorasib(AMG-510)是第一款正式获批上市的KRAS抑制剂，主要用于治疗KRAS突变中G12C突变亚型的患者。对于这一部分患者来说，这款新药的到来如救火。

　　在Sotorasib的Ⅰ期临床试验中，同样有一位55岁的女性非小细胞肺癌患者[2]。她的突变亚型是KRAS G12C，在接受Sotorasib治疗的10周后，一个靶病灶明显缩小、一个病灶几乎彻底消失了!

　　 Sotorasib治疗效果

　　在这项试验中，接受治疗的患者，中位缓解持续时间为10.9个月。换句话说，近半数的患者，通过Sotorasib的治疗，延长了接近1年的生命!

　　Ⅱ期CodeBreaK 100试验的结果更加令人鼓舞。根据最近一届世界肺癌大会(WCLC)上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。

　　 Sotorasib治疗数据

　　这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。

　　对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。

　　国研药物,或将迎来井喷时代

　　随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。

　　D-1553由益方生物研发，是众多国研KRAS抑制剂中较早走入临床试验阶段的一款。目前这款药物正在招募KRAS G12C突变的各类实体瘤患者。

　　肺癌KRAS G12C抑制剂临床试验招募