免疫治疗(PD1)耐药后怎么办,TIL细胞疗法唤醒体内免疫细胞,突破生存瓶颈
癌症目前的标准治疗方案为手术、放疗、化疗，对身体都有较大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都难以治愈!旨在激活患者自身免疫系统攻击癌症的免疫疗法，被认为是“治愈”癌症的新希望!
从2014年上市起，PD-1抗体就被称为“抗癌神药”，在癌症治疗领域可谓是战功赫赫。经过长期随访跟踪，Nivolumab(纳武单抗)将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高至16%;Keytruda(派姆单抗)将晚期恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高至34%。其中抗癌成功的当属美国前总统卡特，不仅罹患恶性黑色素瘤，还发生了肝转移、脑转移，这样的晚期患者愣是短短用了4个月的PD-1药物Keytruda，体内的病灶已经完全消失，其疗效不禁让人惊艳!
美国前总统吉米卡特在新闻发布会上回顾了他一生的工作，并在会上讨论了他的癌症诊断
即便是PD-1这样的神药，仅仅只对20%~30%的患者起效。欧美最早启动PD-1抗体的临床试验是2006年，也就是说15年前，世界上就有患者陆陆续续接受PD-1治疗了。然而不妙的是，总结这些早期接受PD-1治疗有效的患者，科学家发现，截止到目前，15%~20%已经出现了疾病的复发，也就是耐药了。
PD-1耐药了，是不是就没有办法了?是不是只能“坐以待毙”了?当然不是，在这场与癌细胞对抗的战役中，免疫治疗还有制服癌症恶魔的大杀招!
一款名为肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的免疫疗法有望解决上述难题，而且在最近9月16~21日召开的2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，TILs细胞疗法又再次交出让人满意的成绩单!
黑色素瘤:客观缓解率达78%,TILs疗法再次出击,近50%患者获得长期生存
9月16日，在2021年ESMO大会上，Instil Bio公司公布了自体非筛选肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TILs)在治疗对免疫检查点抑制剂耐药的晚期皮肤黑色素瘤患者的亚群分析结果。
在12例接受PD-1抑制剂治疗后疾病出现进展，并且对CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab，商品名为Yervoy)也产生耐药性的患者中，
7例患者获得客观缓解，缓解率为58.33%，其中1例患者获得完全缓解。在中位随访时间为45.5个月时，中位总生存期为21.3个月，接近一半的患者获得长期生存。
图为TIL疗法的生产过程(图源来自Instil Bio公司官网)
TIL细胞是从身体各处迁移到肿瘤中，消灭肿瘤细胞的淋巴细胞。TIL疗法从患者切除的肿瘤中分离TIL细胞，在体外使用IL-2细胞因子促进它们的激活和增生，然后再输回到患者体内。
专家点评(Zachary Roberts 医学博士)
这项临床试验对难治性患者亚组的分析结果进一步表明，一旦标准治疗失败，TILs治疗可能会给晚期黑色素瘤患者带来益处!不良反应多为暂时的，通常与清除淋巴细胞的化疗方案和接受TIL治疗后的高剂量IL-2疗法相关。
目前Instil Bio公司正在进行2期临床试验，旨在验证TILs疗法(代号ITIL-168)治疗黑色素瘤的临床疗效。
强强联合!TILs疗法联合PD-1仍能让晚期转移性肺癌患者完全缓解
其实早在8月12日，莫菲特癌症中心肺癌卓越中心的研究人员的一项刊登在国际知名医学杂志《Nature》上的研究，就已经报道过TILs疗法联合PD-1对PD-1耐药后晚期转移性肺癌患者的临床疗效!
TILs疗法通过提供更多T细胞发起攻击来增强免疫系统，而检查点抑制剂可防止肿瘤使浸润肿瘤的T细胞失活。
20例晚期非小细胞肺癌患者被初步纳入研究，其中肺腺癌15例，肺鳞癌5例。每位患者都被切除一个或多个肿瘤。这些肿瘤被送至实验室，在那里每一个都被解剖，去除渗透进来的免疫细胞，这些被称为肿瘤浸润性淋巴细胞的细胞被培养并扩大后再注入患者体内。
患者经活检提取肿瘤组织后，接受4个疗程的纳武单抗(Nivolumab)，240 mg每两周一次。如果患者在检查点抑制治疗后出现疾病进展，将接受个性化的TILs治疗，然后再进行纳武单抗维持治疗。
研究人员成功地扩大了95%患者的TIL输注，20例患者中有16例接受了TIL输注，因为他们的疾病在最初的纳武单抗治疗后进展。联合治疗产生了很有希望的抗肿瘤活性，16例患者中有11例出现肿瘤消退。2例患者在18个月(1年半)后肿瘤完全缓解，2例患者部分缓解或维持临床缓解。
接受TILs治疗的患者的特征及其临床结果(n=16)
典型病例
患者25，具有EGFR ΔEx19肿瘤，使用纳武单抗出现进行性转移，随后对采用TILs治疗后达到完全缓解。随着时间的推移，通过代表性对比增强轴向 CT图像显示放射学目标病变的总和。
患者09是一位患有肺腺癌的前吸烟者。10个月后，她获得了纳武单抗PR(部分缓解)，随后转移淋巴结肿大，新的活检证实肋骨软组织转移。然后她接受了TIL治疗，并且获得了CR(完全缓解)，同时放射学目标病变持续缺失。随着时间的推移，显示了代表性的冠状对比增强CT图像。
TILs疗法中文称肿瘤浸润的淋巴细胞，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。
2019年ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注，其中黑色素瘤中的TIL治疗具有持续数十年的完全应答(CR)的潜力，这种长期的作用归功于记忆T细胞的持久性。
TILs免疫疗法招募
目前无癌家园有一款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括肺癌、食道癌、卵巢癌、宫颈癌)等癌种。若想参加请咨询无癌家园医学部，详细评估病情。
TILs联手PD-1,晚期非小细胞肺癌出现完全缓解
最初在2020年的AACR会议上，就有TILs联合PD-1治疗晚期非小细胞肺癌的初步数据公布，非常令人鼓舞!
此次试验共纳入32例患者，最终有16例接受TILs治疗，大部分患者在首次TILs治疗后进行CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。此后患者从第29天起第4周接受480mg的PD-1抑制剂纳武单抗OPDIVO(nivolumab)维持治疗，长达1年。
最终共有12例患者可以评估，平均随访1.4年后观察，3例患者病情缓解，其中2例患者完全缓解，且已超过1年，另1例患者的缓解情况即将得到确认。
值得一提的是，大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%!
69岁的黛博拉被诊断出患有4期非小细胞肺癌，有幸参加32例转移性非小细胞肺癌TILs细胞疗法临床试验，再复发后顺利进行治疗，并于2020年10月庆祝她已无癌生存3年，重新回归正常生活中!
小编有话说
除了上述研究提到的非小细胞肺癌外，TILs疗法在黑色素瘤、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TILs治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。
目前，TILs疗法预计2021年提交上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。关于这款疗法无癌家园医学部已经写了大量的科普文章，此外，目前有针对各类实体肿瘤的临床试验正在开展，大家可以致电无癌家园医学部进行初步的评估。
参考文献
https://www.globenewswire.com/news-release/2021/09/16/2298280/0/en/
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