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RET抑制剂让非小细胞肺癌靶向治疗覆盖更加全面,更多RET临床试验招募正在进行中

全球肿瘤医生网2021-09-24肺癌靶向治疗7118

  RET抑制剂让非小细胞肺癌靶向治疗覆盖更加全面,更多RET临床试验招募正在进行中

  靶向治疗的发展为医生与患者提供了更加高效、耐受性更好的治疗方案。在非小细胞肺癌的治疗中,许多原本没有靶向治疗方案的患者,随着新药的上市,终于乘上了“精准治疗”的“顺风车”。

  RET是非小细胞肺癌重要的驱动基因突变类型之一,治疗相对比较困难。近两年,两款RET抑制剂“明星药”塞尔帕替尼(Selpercatinib,LOXO-292)和普雷西替尼普雷西替尼(Pralsetinib,BLU-667)的获批有力扭转了患者的生存困境。

  当然,除了这两颗“明星”,还有很多“新星”也在冉冉升起,为这部分患者的治疗点亮了前行之路。就比如在刚刚结束的本年度ESMO大会上公开了初步疗效数据的新药HA121-28,这款药物的临床试验正在进行当中。

  然而在临床实践中,什么情况下医生应该为患者考虑使用RET抑制剂?哪些患者更适合使用RET抑制剂?想解答这些问题,首先让我们一起来看一个非常典型的患者病例。

  "43岁、不吸烟,却没能躲过基因突变"

  一般来说,我们都倾向于认为癌症是一种“老年病”,但在这个病例中的患者,只有43岁。

  最初,她只是感觉自己的呼吸有些困难。由于X线只检查发现了右侧胸腔积液和一些实性病变,因此只用了一些抗生素治疗。

  然而,在接下来的一个月里,患者的病情毫无缓解。她在自己的右侧颈部发现了一些异常的肿块,于是复查了X线检查,不仅发现胸腔积液没有消失,还发现肺右下叶的肿块更大更明显了!

  43岁、从未吸烟,通常来说,医生并不会在诊断这样的患者时优先想到癌症。但是患者目前的病情,让医生不得不将这种可能性纳入了考虑。

  在复查颈部和胸部CT之后,她被确诊为肺腺癌,右肺结节浸润,右侧肺中毒胸腔积液,左侧锁骨上及右侧颈部淋巴结肿大。

  对于一名完全没有吸烟史的患者来说,基因突变是最有可能导致癌症的“元凶”。检测结果证实了这一点。胸部穿刺取得的样本提示患者属于腺癌,TTF-1和Napsin A阳性;IHC显示患者PD-L1表达高达75%;新一代测序(NGS)显示患者存在KIF5B-RET融合、TP53突变,TMB(肿瘤突变负荷)低,MSS(微卫星稳定)。

  进一步的PET-CT检查结果确认,患者右肺及淋巴结多发病灶,快速进展,且伴有有胸膜转移、左侧锁骨上及右侧颈部淋巴结受累,脑部也有两个区域出现了转移灶,属于转移性疾病,分期T2BN2M1C。

  43岁、不吸烟,却最终没能躲过基因突变。

  免疫+化疗耐药,靶向新药力挽狂澜

  确诊后,患者考虑过各种各样的治疗方案。

  她的PD-L1表达高达75%,是非常明确的PD-1抑制剂派姆单抗的适应症人群。但基于IMMUNOTARGET研究的结果,以及患者自身的基因突变情况,医生排除了派姆单抗的单药治疗方案。

  关于IMMUNOTARGET研究

  2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验,评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。

  IMMUNOTARGET试验数据

  我们可以从结果中看出,BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高,整体接近50%;HER2、EGFR、ALK、ROS1这些突变类型的患者,对免疫治疗的响应率比较低,但事实上这个问题并不严重,因为这些突变类型的患者,靶向治疗的选择非常丰富。

  唯独RET,这一类型的患者对于免疫治疗的响应率很低(整体缓解率在10%左右,可以说是非常低了),靶向治疗方案的选择显然也不如另外四种类型的患者那么多。这项研究的结果公开时,首款RET抑制剂还未能获批上市。

  除此以外,现有的临床经验还证实,轻度或从不吸烟的患者(比如我们这位患者)对免疫单药治疗的反应通常都不太强烈,这也成为了医生排除派姆单抗单药方案的依据。

  经过与患者的讨论,同时也是低于最终方案定为卡铂+培美曲塞+派姆单抗的“免疫+化疗”联合方案。

  患者首先使用放疗控制了颅内病灶,然后接受了4个周期的联合方案治疗,肺及淋巴结的病灶都取得了良好的缓解。她继续接受了1年的治疗,直到出现了呼吸困难,复查X线发现,右侧胸腔积液复发,左侧锁骨上淋巴结的癌细胞再次扩增,复查颅脑MRI确定了一个新的脑内转移病灶,直径0.7厘米。

  这一次,站出来拯救这名患者的,是RET抑制剂。

  患者服用了塞尔帕替尼治疗。医生还斟酌了是否要进行第二次颅内放疗,但考虑到患者颅内病灶并无症状,且处于快速发展期,最终放弃。事实上,医生认为,以塞尔帕替尼治疗颅内病灶的效果,如果她在一线治疗中就选择了塞尔帕替尼,那么很可能连第一次颅内放疗都不需要。

  迄今为止,患者对塞尔帕替尼治疗的耐受性都非常好,仍在接受治疗。

  RET抑制剂:改变RET突变患者治疗结局的转机

  拯救了这位多发转移且耐药的肺腺癌的塞尔帕替尼,正是两款已经获批上市的RET抑制剂“明星”之一。

  自从2020年两款RET抑制剂获批上市之后,RET才正式成为了一种治疗性靶标。而这部分非小细胞肺癌患者的生存期,也终于有了质的飞跃。

  01、塞尔帕替尼:整体缓解率64%~85%

  LIBRETTO-001试验评估了塞尔帕替尼(Selpercatinib,LOXO-292)治疗RET阳性的非小细胞肺癌的疗效。试验中纳入的患者分为经治患者与初治患者,也包括了一部分存在脑转移的患者,整体来说,疗效非常显著。

  塞尔帕替尼治疗接受过化疗治疗的数据

  对于前期接受过化疗的患者,整体缓解率64%,中位缓解持续17.5个月,中位无进展生存16.5个月。

  塞尔帕替尼治疗未接受过前线治疗的治疗效果

  对于未经前线治疗的患者,整体缓解率85%,中位缓解持续时间及无进展生存时间未达到,1年无进展生存率高达75%。

  塞尔帕替尼治疗数据

  对于基线存在脑转移的患者(11例),颅内病灶缓解率高达91%;仅有1例患者颅内病灶发生进展,且进展程度非常低,不足5%。这些患者中包括了一部分曾经接受过前线PD-1/PD-L1抑制剂或化疗的患者。

  塞尔帕替尼治疗数据

  02、普雷西替尼:整体缓解率55%~66%

  ARROW试验评估了普雷西替尼(Pralsetinib,BLU-667)治疗RET阳性非小细胞肺癌患者的疗效,同样纳入了初治患者与经治患者,并包括了一部分基线存在脑转移的患者。

  对于未经前线治疗的患者,整体缓解率66%;对于前线接受过化疗的患者,整体缓解率55%。

  普雷西替尼治疗未经前线治疗的治疗效果

  中位缓解持续时间及无进展生存时间尚未达到,目前为止,在对于药物有响应的患者中,仍有超过60%的患者对于药物保持着临床响应,且有超过75%的患者仍在接受治疗。

  普雷西替尼中为缓解持续时间

  这款药物也有治疗其它类型的RET突变阳性实体瘤的潜力,整体缓解率50%。

  普雷西替尼治疗RET突变阳性的数据

  在基线存在脑转移的患者(9例)中,颅内病灶缓解率为56%,其中3例患者颅内病灶完全缓解。

  普雷西替尼治疗脑转移的数据

  03、HA121-28:缓解率41%,正在临床试验

  这第三款药物更有特点。HA121-28是一款我国药企自主研发的创新多靶点新药,以RET为最主要的靶点。就在本届ESMO大会上,研究者公开了这款药物临床试验的部分数据。

  截至2021年4月28日,共41例患者接受了HA121-28的治疗,本次报告了17例患者的数据。这部分患者都曾经接受过前线的治疗,并且在标准治疗后进展、无响应或不耐受,其中64%的患者曾经接受过不少于2种方案的治疗。

  整体来说,HA121-28治疗的缓解率为41%,疾病控制率为82%。

  目前这款药物的临床试验仍在招募患者,有需求的患者一定要把握好这次机会。大家可以先行咨询医学部,后在医学顾问的指导下选择适合自己的新药;也可以将患者病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

全球肿瘤医生网提醒患者:国内细胞免疫治疗技术,包括cart细胞,树突细胞疫苗,NK细胞

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