中国CAR-T细胞治疗,中国CAR-T疗法全力出击胃癌、肝癌、胰腺癌等难治性肿瘤,CAR-T临床试验招募正在进行中
要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)绝对是焦点之一。
在全球癌症细胞免疫治疗领域，CAR-T细胞疗法依旧是独占鳌头。
说到最难治的几大癌症肯定有胰腺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌等。对付这些难治性癌症，目前最有效的手段是手术，但是一旦缺乏手术指征，就几乎没有特别有效的治疗手段。因此，急需发展新型的治疗手段来解决这一难题!
嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)无疑是最令人期待的治疗手段之一。这项技术近年来在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。
此外，在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。
但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。靶点选择方面，目前应用最多的是Claudin18.2(主要是胃癌)、glypican-3(主要是肝癌)和mesothelin(间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等)。
疾病控制率73%,晚期胃癌新希望!CAR-T疗法CT041惊艳世界
9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!
Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。
截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。
研究数据颇为亮眼
1)总疗效：所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。
2)既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。
3)28例胃癌/胃食管结合部癌各亚组：在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，客观缓解率均可维持在50%或以上。
4)安全性：CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征(ICANS)。
除了CT041目前正在开展临床试验外，另外一款针对既往接受过胃全切除术/胃大部切除术后的复发或转移性晚期胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌)的靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂，名为LCAR-C18S也在临床招募中。
无癌家园有多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!
作为国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花!此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景!
2020年5月，FDA批准了CT041人源化抗claudin18.2自体嵌合抗原受体CAR-T细胞用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可!
CT041为全球唯一获得IND许可的靶向CLDN18.2 CAR-T，在2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌;2021年，CT041获得欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定，用于治疗胃癌。
改造特殊CAR-T技术,让晚期肝癌、胰腺癌病灶通通消失
7月29日，国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3(GPC3)和mesothelin(MSLN)，为了使CAR-T细胞具有更强的进入肿瘤内部的能力，研究人员特地加装了白介素7(IL-7)和趋化因子CCL19。
此次研究纳入的是6例具有GPC3或MSLN表达的晚期肝细胞癌(HCC)、胰腺癌(PC)和卵巢癌(OC)患者。治疗结果格外令人惊艳!
其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。
更绝的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。
典型病例
01、具有MSLN表达的晚期胰腺癌患者
受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移(24×33 mm)(图c)。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。
直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结(图C)，患者此时病灶完全消失，保持正常状态。
02、具有GPC3表达的晚期肝细胞癌患者
受试者GD-G/M-001是一例具有GPC3表达的晚期肝细胞癌患者，在研究中选择3个转移性病变进行计算机断层扫描(CT)引导的CAR-T细胞的瘤内注射。
CAR-T细胞注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸没有显著的改变，但在第10天时肝脏肿瘤病变(1.2×1.3cm)显著收缩，注射GPC3-7×19 CAR-T细胞第32天后则完全消失。
患者没有任何毒性作用，并且根据 CT 上的标准实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行了分期评估，显示部分缓解 (PR)。
CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益
阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。
其次，这两次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。
我们期待着，越来越多的临床前/临床试验数据能够拼凑出一幅完整的拼图，充分展示CAR-T细胞疗法治疗晚期血液肿瘤及实体瘤的真正实力。
参考文献
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/appealing-data-of-carsgen-therapeutics-car-t-ct041-in-advanced-gastric-cancer-presented-at-esmo-301380054.html
2.https://www.nature.com/articles/nbt.4086
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