非小细胞肺癌EGFR基因突变靶向药物有哪些,全球非小细胞肺癌EGFR新药研发进展一览

　　在过去的十年中，肺癌治疗领域的进展令人震惊。而EGFR突变型肺癌人群更是晚期肺癌中最幸运的一类患者，2003年，吉非替尼的上市让EGFR突变的非小细胞肺癌成为最早“吃螃蟹”的患者，随后的厄洛替尼，阿法替尼，奥希替尼等等新药的研发上市，已经让无数EGFR+患者靠着一代代的靶向药活过了五年，十年。

　　截止目前FDA已经批准了9款EGFR靶向药，除此之外，全球还有众多在研的新药，全球肿瘤医生网医学部为大家进行了系统整理，快看看又有哪些“续命”新药即将横空出世，给病友们带来长生存希望!

　　EGFR基因名片

　　EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表皮生长因子受体。

　　患病人群：主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。

　　常见突变：EGFR外显子19缺失(Ex19del)和外显子21(L858R)突变。占90%，称为经典型突变。

　　罕见突变：10%为外显子18和20的突变。

　　FDA批准的9款EGFR突变靶向药

　　目前，EGFR获批的靶向治疗方案共有9种。

　　获批的9种EGFR靶向治疗方案

　　其中针对EGFR 突变(ex19del 或 L858R)，奥希替尼由于优越的疗效和耐受性已成为未经治疗EGFR经典突变非小细胞肺癌患者的一线标准治疗方案。

　　肺癌EGFR突变全球新药研发进展

　　目前，我们在临床试验网站上查到EGFR共有251项非小细胞肺癌临床试验，其中184项是开放性的，其中，多款新型药物已经公布了卓越的临床试验数据，非常值得振奋和期待。

　　七款新型第三代EGFR抑制剂开花结果

　　对于大部分EGFR突变的患者来说，有靶向药是万幸，但是不得不面对的问题是耐药，据统计EGFR突变的患者在接受一代和二代药物治疗后通常会出现以下突变：

　　第一代二代EGFR靶向治疗后耐药的基因突变

　　目前上市的第三代靶向药奥西替尼可以针对这部分耐药的患者。除此之外，全球仍在积极研发第三代 EGFR 抑制剂：

　　01、客观缓解率59%!媲美奥希替尼的第三代EGFR抑制剂拉泽替尼问世!

　　药品名称：拉泽替尼(Lazertinib，商品名LECLAZA，YH25448)

　　作用靶点：EGFR 耐药突变，包括 T790M

　　研发公司：韩国柳韩洋行(Yuhan)

　　药物介绍：三代EGFR靶向药。2021年1月18日韩国食品药品管理局(MFDS)批准Lazertinib上市用于治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

　　临床数据：

　　1/2期临床试验(YH25448-201)中，截止日期2019年9月30日，在第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后出现疾病进展且具有明确肿瘤的162例T790M阳性NSCLC患者(所有剂量)，客观缓解率59%，中位无进展生存期10.9月。值得一提的是，这款药物的入脑效果强劲，在每日240 mg剂量下，24例脑转移患者中，颅内客观缓解率为71.4%，中位无进展生存期为16.4个月。

　　因此，第三代EGFR靶向药拉泽替尼治疗EGFR-TKI耐药，继发T790M突变的患者疗效与奥希替尼相似。

　　02、疾病控制率86.4%!第三代EGFR抑制剂奥美替尼在韩获批

　　药品名称：Olmutinib(奥美替尼，Olita，HM61713)

　　作用靶点：EGFR 耐药突变，包括 T790M

　　研发公司：Hanmi Pharmaceuticals

　　药物介绍：三代EGFR靶向药。并于2016年5月获准在韩国使用，治疗T790M突变阳性的非小细胞肺癌。

　　临床数据：

　　2021年1月，《ACS 期刊》发表了一项多中心、单臂、开放性、全球性的II期研究，评估了olmutinib对局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性，这些患者在之前的EGFR-TKI治疗下证实有T790M突变和疾病进展。

　　162例患者被纳入研究，结果显示：确定的客观缓解率(ORR)为46.3%，疾病稳定(SD)为40.1%，疾病控制率(DCR)为86.4%，大部分患者肿瘤不同程度缩小。

　　03、初治经治都有效!三代EGFR抑制剂纳扎替尼疗效卓越

　　药品名称：Nazartinib (纳扎替尼，EGF816)

　　作用靶点：L858R, Ex19del和T790M

　　研发公司：诺华

　　药物介绍：三代EGFR靶向药。并于2016年5月获准在韩国使用，治疗T790M突变阳性的非小细胞肺癌。

　　临床数据：一项II期研究评估了该药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效。共分析了45例患者。结果显示，ORR为69%，DCR为91%。Nazartinib一线治疗EGFR突变的初步疗效令人满意。

　　第三代EGFR抑制剂纳扎替尼治疗数据

　　另一项开放标签的1/2期多中心临床研究，纳入携带EGFR敏感突变，经过一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药且携带T790M突变的患者。结果显示：整个研究队列的ORR为51%，所有剂量组的患者均观察到CR或PR的发生。目前纳扎替尼正在与吉非替尼 (NCT03292133) 和曲美替尼 (NCT03516214) 联合进行研究。

　　04、国研第三代EGFR伏美替尼中国获批上市

　　药品名称：伏美替尼 (AST2818，艾弗沙)

　　作用靶点：EGFR T790M

　　研发公司：艾力斯

　　药物介绍：第三代EGFR抑制剂。2021年3月在国内获批上市，治疗EGFR T790M突变型非小细胞肺癌。

　　临床数据：疗效比较显著，整体缓解率73.6%，中位无进展生存期7.6个月;预估6周疾病控制率为87.3%，12周疾病控制率82.3%。国研第三代EGFR抑制剂，上市!新适应症临床试验开启!

　　05、奥希替尼后,全球第二个三代EGFR靶向新药阿美替尼上市

　　药品名称：阿美替尼(阿美乐，almonertinib)

　　作用靶点：EGFR T790M

　　研发公司：江苏豪森药业

　　药物介绍：第三代EGFR抑制剂。2020年3月在国内获批上市，治疗经第一或二代靶向药治疗后出现进展的EGFR T790M突变型非小细胞肺癌。

　　临床数据：2019年9月，在第20届世界肺癌大会上，阿美替尼的II期临床试验结果一公布，就引起了极大的关注。对于244例来自中国大陆和中国台湾的、经第一或二代靶向药治疗后出现进展的、EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，使用阿美替尼治疗，客观缓解率(肿瘤缩小30%以上)为68.4%，疾病控制率为93.4%。

　　并且，阿美替尼在肺癌脑转移患者中也显示出良好的疗效。对于有脑转移的患者，客观缓解率为61.5%，无脑转移的患者，客观缓解率为72.6%。

　　06、国产"9291"艾维替尼

　　药品名称：艾维替尼

　　作用靶点：L858R, Ex19del和T790M

　　研发公司：杭州艾森医药

　　药物介绍：第三代EGFR肺癌靶向药

　　临床数据：在2019年ASCO(美国临床肿瘤学会年会)大会上，研究团队公布了艾维替尼治疗非小细胞肺癌的II期临床试验结果。艾维替尼治疗200多例患者，90%的患者肺癌明显缩小，客观缓解率为52.2%，疾病控制率为88.0%，中位DOR为7.6个月。

　　07、BPI-7711

　　药品名称：BPI-7711

　　作用靶点：EGFR T790M

　　研发公司：上海倍尔达药业

　　药物介绍：第三代EGFR肺癌靶向药

　　临床数据：I期临床试验招募了119例T790M突变晚期非小细胞肺癌患者，其中有44.5%的患者为肺癌脑转移患者。总人群的客观缓解率为61%，疾病控制率为89%;对脑转移患者，总体客观缓解率为38.8%，疾病控制率为98%。BPI-7711给T790M突变患者带来了突出的疗效，并且对肺癌脑转移的效果也非常好。

　　4款第四代EGFR抑制剂横空出世

　　三代靶向药(奥希替尼)耐药是很多接受靶向治疗的肺癌患者面临的困境，因为截止目前位置，FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。据统计奥希替尼耐药的患者通常会出现以下突变：

　　奥希替尼耐药后的基因突变

　　常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，正在进行的研究如Impower 150 ，ORCHARD 试验 (NCT03944772) ，Checkmate 722 (NCT02864251)，和KEYNOTE-789 (NCT03515837) 。另外，Aamivantamab联合lazertinib(拉泽替尼)对于奥希替尼耐药的肺癌患者也显示出高有效率且耐受性良好。

　　除了上面的研究，针对三代靶向药耐药难题，全球的目光都聚焦在第四代EGFR抑制剂上，目前已初现曙光的第四代 EGFR TKI，包括 EAI045 和 BLU-945，可克服 C797S，这是奥希替尼最重要的靶向耐药机制。

　　01、EAI045

　　药品名称：EAI045

　　作用靶点：EGFR C797S

　　研发公司：/

　　药物介绍：EAI045 是第一个针对 T790M 和 C797S EGFR 突变的第四代变构抑制剂。

　　临床数据：EAI045 和西妥昔单抗联合：小鼠模型中，有效率接近80%。EAI045 上市后可用于一代药物耐药且有 T790M 突变的病人，或者用于奥希替尼耐药且有 C797S 突变的病人。

　　02、第四代EGFR靶向药BLU-945横空出世!抗肿瘤活性强大

　　药品名称：BLU-945

　　作用靶点：EGFR L858R ，L858R/T790M ，L858R/T790M/C797S ，Del 19/T790M ，Del 19/T790M/C797S

　　研发公司：Blueprint

　　药物介绍：BLU-945 是另一种第四代 EGFR TKI，可有效抑制携带激活的 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 突变的三重突变 EGFR。它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线治疗T790M突变的病人。

　　临床数据：在今年的ESMO大会上，专门针对这种三重突变的第四代EGFR抑制剂BLU-945初露锋芒，在多个临床前模型中显示强大的抗肿瘤活性。研究者报道了使用BLU-945治疗携带三联突变的小鼠模型。证实了BLU-945的治疗效果以及较好的安全性。

　　03、疾病控制率达70%,新药U3-1402成为治疗耐药的希望之光

　　药品名称：U3-1402

　　作用靶点：HER3

　　研发公司：日本第一三共

　　药物介绍：是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物，主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内，以杀死肿瘤细胞。

　　U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制，包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药，最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402都可能起作用。

　　临床数据：今年的ESMO大会上再次报道了U3-1402的最新临床数据，入组的患者为EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，且之前使用靶向药物和化疗后耐药，平均使用过4次治疗方案，90%的病人使用过化疗，平均使用过2种EGFR靶向药物，其中86%的患者之前用过奥希替尼。接近一半的病人曾经有过脑转移病灶。结果显示：有1名患者可见病灶完全消失，13名患者肿瘤病灶缩小超过30%，达到了部分缓解。总体治疗应答率为25%，疾病控制率达70%。

　　这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的。除了疗效优异，安全性也可控。

　　04、国研第四代EGFR抑制剂TQB3804横空出世

　　药品名称：TQB3804

　　作用靶点：19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S

　　研发公司：正大天晴

　　药物介绍：TQB3804不仅能克服3代TKI耐药后产生的两大类常见三重突变(19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S)，更能抑制EGFR野生突变和前二代靶向药物引发的T790M突变，堪称为"EGFR四代TKI"。

　　临床数据：TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，目前国内主要研究者为吴一龙教授。

　　除此之外，还有多款药物在研发中，我们期待更多的临床数据出炉!也希望广大的肺癌病友们能够靠着这些一代代的靶向药活过一个又一个五年!

　　非小细胞肺癌EGFR突变全球临床新药超募

　　近两年，针对EGFR各类突变的新药研发均在如火如荼地进行当中，给曾经无药可治的患者带来了春天。除了上面介绍的新药，目前多款国内和国际的明星新药正在招募，这意味着，国内的病友们也有机会免费接受这些抗癌好药的治疗。

　　01、RX518

　　药品名称：RX518

　　作用靶点：L858R, Ex19del和T790M

　　研发公司：润新生物

　　药物介绍：RX518(又称CK-101)为第三代EGFR-TKI，属于口服的不可逆激酶抑制剂，能够针对性抑制包括“关守”突变T790M在内的各种突变亚型，同时具有良好的入脑性，对于脑转移患者同样有出色的治疗效果。

　　适应症：一线或二线治疗EGFR突变阳性肺癌

　　招募信息(部分)：

　　1、年龄≥18岁，男性或女性;

　　2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月;

　　3、EGFR突变阳性(19外显子缺失或Ex19del合并其他EGFR突变)，或患者既往使用EGFR-TKIs显示临床获益(部分缓解或完全缓解，或疾病稳定超过6个月)，不适合手术或放疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

　　02、迈华替尼

　　药品名称：迈华替尼

　　作用靶点：L858R, Ex19del

　　研发公司：杭州中美华东

　　药物介绍：迈华替尼是第二代不可逆EGFR/HER2高效双重抑制剂，具有高活性，高水溶性特点，对第一代EGFR TKIs产生的耐药性有很好的治疗效果。

　　适应症：一线(初治)局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌

　　招募信息(部分)：

　　非鳞非小细胞肺癌IIIB或IV期手术复发或初治，未接受过系统治疗

　　03、JNJ6372

　　药品名称：Amivantamab(Rybrevant，JNJ-6372，JNJ-61186372)

　　作用靶点：L858R, Ex19del

　　研发公司：杨森公司

　　药物介绍：RYBREVANT是一种新型的EGFR-MET双特异性抗体，靶向激活和耐药的EGFR和MET突变和扩增。2021年3月21日，FDA批准用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义!除此之外，这款药物不仅对各类EGFR敏感突变和罕见突变亚型，以及非常难治的20外显子插入突变及奥希替尼耐药后出现的C797S突变和MET扩增都是有效的!原文链接：里程碑!FDA重磅宣布：非小细胞肺癌EGFR 20ins首款靶向药Rybrevant获批上市

　　适应症：二线治疗EGFR突变(20ins，c797s等)阳性肺癌

　　招募信息(部分)：

　　1、年龄≥18岁，男性或女性;

　　2、EGFR 20ins突变，既往接受过铂类化疗，或患者既往使用EGFR-TKIs出现耐药突变(C797S,MET扩增等)。

　　04、JMT-101

　　药品名称：JMT-101

　　作用靶点：EGFR20 ins

　　研发公司：津曼特

　　药物介绍：JMT101为人源化抗EGFR单克隆抗体，具有自主知识产权，该产品相较于国内外已上市同类产品西妥昔单抗、帕尼单抗等具有亲和力更高、免疫原性低、药效更优的特点。该产品已于2016年5月获得CFDA临床批件，现已进入I期临床研究，拟用于治疗非小细胞肺癌，结直肠癌等实体瘤。疾病控制率100%，我国自主研发广谱新药重磅登场!临床招募进行中http://www.globecancer.com/azzx/show.php?itemid=12407

　　适应症：一线或二线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌招募信息(部分)：

　　ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变(包括重复突变)，初治或一线治疗失败后的患者。

　　05、伏美替尼

　　药品名称：伏美替尼 (AST2818，艾弗沙)

　　作用靶点：EGFR 20ins

　　研发公司：艾力斯

　　药物介绍：第三代EGFR抑制剂。2021年3月在国内获批上市，治疗EGFR T790M突变型非小细胞肺癌。国研第三代EGFR抑制剂，上市!新适应症临床试验开启!

　　适应症：二线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌

　　招募信息(部分)：

　　ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变(包括重复突变)，一线治疗失败后的患者(除TAK-788及JMT-101耐药)。

　　06、马来酸苏特替尼胶囊

　　药品名称：马来酸苏特替尼胶囊