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KRAS基因突变靶向药,KRAS抑制剂Sotorasib(AMG-510)在欧盟获批上市,更多的KRAS临床试验招募正在进行中

全球肿瘤医生网2021-11-16肺癌靶向治疗7129

  KRAS基因突变靶向药,KRAS抑制剂Sotorasib(AMG-510)在欧盟获批上市,更多的KRAS临床试验招募正在进行中

  2021年11月13日,欧洲药品管理局(EMA)宣布,已经批准了Sotorasib(AMG-510)的上市许可,用于治疗已经接受过至少1种前线方案治疗后进展的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌成年患者。

  即美国的FDA之后,Sotorasib又获得了一个地区管理局的上市批准。

  Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK 100试验结果。

  根据世界肺癌大会(WCLC)上公开的最新研究数据,中位随访12.2个月时,接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者,整体缓解率为37.1%,疾病控制率达到了80.6%,中位缓解持续时间10个月。

  Sotorasib治疗数据

  这项研究的特点在于,研究中所纳入的患者,均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗,34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗,22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。

  对于KRAS突变的患者们来说,一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情,许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中,约90%的患者曾经接受过铂类化疗,91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗,81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率,将大大扩充可能受益的患者群体。

  此外,Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效,整体缓解率为7.1%,疾病控制率76.2%。

  中国患者不用等,临床试验正井喷

  美国、欧洲,即使已经在这么多的国家得到了批准,都无法改变Sotorasib的临床试验在中国的推进速度比较慢的事实。

  但是KRAS仍然是一个非常重要的靶标,尤其是对于非小细胞肺癌患者们来说,这一突变长期缺乏有效的治疗手段,患者生存期非常不理想。国内的药企同样将这一靶点的药物视为研发重点,已经有多款新药的临床试验开始公开招募患者。

  除国产药物以外,另一款经典的KRAS G12C抑制剂Adagrasib的中国中心临床试验也已经开始招募。

  同为KRAS抑制剂,Adagrasib(MRTX849)的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力,有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。

  根据其研发公司Mirati公开的研究结果,在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中,Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%,疾病控制率更是高达96%和94%;在其它实体瘤的治疗中,子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例,均达到了临床部分缓解,2例阑尾癌患者疾病稳定,全部6例患者均在继续接受治疗。

  根据进一步分析的结果,同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者,整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%,这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。

  希望尝试任何一款新药的临床试验的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者,都可以联系基因药物汇-临床新药招募中心了解招募详情,或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。

  KRAS突变如何治疗?三大思路是关键

  我们常说的KRAS是一种基因的名字,属于RAS家族,而它编码合成的蛋白质名称为K-ras。在整个细胞生长的信号调控中,RAS家族基因合成的蛋白质起着枢纽的作用。

  KRAS的上游通路

  在上游,EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、ErbB3、ErbB4等位于细胞表面的受体,需要依赖RAS家族的蛋白质将外界的信号传递入细胞内。

  这样的信号传递机理,导致的正是KRAS突变患者对于EGFR抑制剂原发耐药的结果。以靶向治疗为例,帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验(NCT00364013)中,研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗(FOLFOX4)治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。

  结果显示,在非KRAS突变的患者中,帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期:9.6个月 vs 8.0个月),在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期:10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中,帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期:7.3个月 vs 8.8个月)。

  KRAS的下游通路

  在下游,RAS家族的蛋白质能够将信号传递给许多条重要通路,包括RAS-RAF-MEK-MAPK-PLA/ETS通路、RAS-PI3K-PDK1-AKT通路等等。

  如此关键性的地位,直接导致的结果是,因(K)RAS突变导致的癌症,不仅种类非常多,在所有癌症当中的占比也很高。有统计结果认为,近三分之一的人类癌症因KRAS突变导致。

  至此,KRAS突变及其治疗的重要性尽显。

  三十年磨一剑,一剑创出新路

  笼统地说,既然KRAS的地位相当于一个“枢纽”、沟通内外,那么抑制它的作用效果、并且杀伤这部分因KRAS突变而癌变的细胞,自然也就有至少五类思路。

  第一,限制它的上游通路

  这样的思路在KRAS突变癌症的治疗中并没有发挥理想的效果,EGFR抑制剂等甚至被证实,对于KRAS突变患者的疗效更差。

  第二,限制它本身

  尽管KRAS突变的重要性一直备受关注,但相关药物以及治疗方案的研发进展一直不太理想。自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内,KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世,只是各类新药的疗效都不尽理想,很难真正投入临床。

  直到2013年,一篇刊登于Nature(《自然》)杂志上的文章,公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点,实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。

  至2019年,Sotorasib(AMG510)同样在Nature震撼登场,才向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史,KRAS抑制剂的研究终于走上了正轨。

  第三,限制它的下游通路

  以RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路为例,当上游(RAS或RAF)发生突变、过表达时,阻断下游的MEK,同样可以影响整条通路的作用效果,进而抑制癌细胞的增殖。

  基于这样的思路,研究者们进行了使用MEK抑制剂、PIK3CA抑制剂等药物治疗KRAS突变患者的临床试验,收获了一定的效果。

  ASCO大会上曾经公开了多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者的疗效,整体缓解率为33%,中位无进展生存期4.1个月,中位总生存期11.1个月。

  第四,寻找KRAS的合成致死伴侣

  简单地说,当癌细胞的KRAS发生突变,又使用药物抑制KRAS的合成致死伴侣靶标之后,癌细胞的细胞周期会发生停滞,最终导致癌细胞凋亡。

  目前已经查明的KRAS突变癌症(以结直肠癌为例)合成致死伴侣靶标包括PLK1,部分PLK1抑制剂已经在结直肠癌的治疗中发挥了出色的效果。

  01、Onvansertib:缓解率42%

  onvansertib(PCM-075)是一款新型PLK1抑制剂,研究者在2021年ASCO胃肠道研讨会(GI)上公开了其二线治疗KRAS阳性的转移性结直肠癌患者的疗效。

  根据已经公开的Ⅰ期临床试验结果,患者的整体缓解率达到42%,其中1例患者进行了根治性的手术;67%的患者缓解持续时间在6个月到13个月之间。

  通常来说,发生了KRAS突变的结直肠癌患者,二线治疗的整体缓解率只有约5%,即只有5%的患者能够在现有方案的治疗下得到临床缓解;而这部分缓解患者的中位无进展生存期是5.7个月,中位总生存期不足12个月。基于这样的结果,研究者预计将开展Onvansertib的第2阶段试验。

  第五,使用免疫方案治疗

  在各类靶向治疗药物问世之前,免疫药物与化疗药物曾是KRAS突变患者最重要的治疗方案选择。我们检索到了一篇荟萃分析,共统计了9项研究、1716例KRAS突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的结果。

  分析的结果显示,与KRAS阴性的患者相比,KRAS阳性的患者的缓解率和6个月无进展生存率更高。值得注意的是,这项荟萃分析中还指出,KRAS阳性的患者,接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益要超过传统化疗。

  换句话说,如果没有疗效更确切的靶向治疗药物可用,KRAS突变阳性的患者可以考虑在医生的指导下尝试免疫治疗,期望疗效很可能会比传统化疗要好。

  免疫+靶向,强强联手,能否再创奇迹

  我们都知道,单药治疗无论响应率还是持续时间都是有限的,越来越多的联合用药方案,正在以更好的疗效占据着推荐治疗方案中更多的席位。

  KRAS突变型癌症的治疗终于走入“正轨”,联合方案也成为了自然而然的发展方向。就在近期,一项使用PI3K/PLK抑制剂Rigosertib联合免疫治疗药物PD-1抑制剂纳武单抗,共同治疗KRAS突变阳性非小细胞肺癌患者的临床试验正式开启。

  这将成为KRAS阳性非小细胞肺癌免疫联合靶向的代表之一,为更多此类患者、尤其是不适合现有方案的患者,带来生存的希望。

全球肿瘤医生网提醒患者:国内细胞免疫治疗技术,包括cart细胞,树突细胞疫苗,NK细胞

TILs细胞,TCR t细胞治疗癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段,未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验,在医生的监管下使用,全球肿瘤医生网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
本网站新闻资讯、文章、研究数据、治疗案例均来自于国内外医学论文,所涉及到的新药、新技术有可能还处于临床研究阶段,患者不能作为治疗疾病的依据。癌症治疗目前尚无治愈手段,患者需要在医生的指导下,在医院接受正规治疗或参加新药新技术临床试验。

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