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新免疫治疗靶点4-1BB(CD137、TNFRSF9)潜力独特,多款4-1BB激动剂临床试验招募开启

全球肿瘤医生网2021-11-22全球抗癌快讯769

  新免疫治疗靶点4-1BB(CD137、TNFRSF9)潜力独特,多款4-1BB激动剂临床试验招募开启

  本文中,我们将为大家分析一个尚未经广泛推广、暂无药物上市的,但是潜力却非常不错的免疫靶点,4-1BB。

  这个靶点对应的药物为4-1BB激动剂——是的,正是与我们平时比较熟悉的“抑制剂”作用相反的一类药物,“激动剂”。这类药物有什么特点、又有哪些新进展呢?

  关于免疫检查点抑制剂,相信PD-1/PD-L1这对靶点大家已经非常熟悉了。这是一对发挥了免疫抑制效果的靶点,因此当我们通过药物来抑制这对靶点的时候,就像是“负负得正”,可以达到增强免疫细胞杀伤能力的作用。

  但还有一些靶点,本身就有着激活免疫能力的作用。通过激活这些靶点,我们同样能够达到强化免疫能力的目的。

  免疫治疗靶点

  图中左侧是“激动性抗体”,激活这些靶点能够强化T细胞的杀伤能力;图中右侧则是“抑制性抗体”,激活这些靶点会抑制T细胞的杀伤功能。

  CD137是激动性抗体中的一种,它还有一个名称,叫4-1BB。

  什么是4-1BB

  4-1BB的全称是肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)重组蛋白,又称CD137,最初由医学家们于上世纪80年代,从活化的T细胞中发现。

  最初,人们发现它能够激活T细胞的杀伤能力,因此被认为具有诱导淋巴细胞激活的功能。后来的研究则发现,4-1BB并不只在T细胞中发挥作用,它同样位于多种细胞的表面,包括DC(树突状细胞)、单核细胞、B细胞等等,只是表达水平比较低。

  用于癌症患者时,4-1BB激动剂能够增强人体T细胞的活性、并将惰性的T细胞转变为活性状态,使那部分能够对抗癌细胞的T细胞加速扩增,以抑制癌细胞的生长,并使实体病灶消退。

  临床前试验证实了4-1BB激动剂的潜力,但后续的进一步研究也发现了这类药物的不足之处——比方说,4-1BB激动剂造成的不良反应比较特殊,肝毒性严重;且单药使用的时候疗效有限,不具备突破性。

  这种问题该如何解决呢?

  4-1BB携手PD-L1,"双抗"取得新突破

  PD-1/PD-L1抑制剂已经深刻地改变了多种癌症的治疗规范,但仍然有一些癌症对于这类药物响应不佳,比如所谓的“冷”肿瘤。

  4-1BB是很有潜力的共刺激免疫靶点,但是安全性问题有些棘手,尤其是肝毒性以及疗效方面的局限。

  但是4-1BB激动剂又有着刺激免疫效果的作用,换句话说,它完全有潜力将“冷”肿瘤变“热”——那么,如果将PD-1/PD-L1与4-1BB这两类靶点结合起来使用,效果又会如何呢?

  已经有很多药企尝试了这一组合。作为一种全新的“双抗”,PD-L1/4-1BB双靶点抑制剂走上了抗癌的“战场”。

  许多研究显示,4-1BB激动剂的毒性,与其特殊的Fc段结构相关,因此新一代的药物,要么去除其Fc段结构、另一端融合其它抗体(如结合EGFR抗体),要么改造其Fc段,消除抗体与受体之间的相互作用。

  与单独4-1BB靶点的药物相比,“双抗”最大的优势在于,另一端的抗体(例如PD-L1)可以将药物带到这类靶标富集的区域,即肿瘤病灶部位,并借助4-1BB来激活病灶周围的T细胞,最终杀灭癌细胞。

  且此类新一代的药物不良反应更少,肝毒性减轻甚至消除,患者的耐受性更好。

  这样的机制充分利用了“癌细胞大量表达PD-L1以逃脱免疫T细胞的攻击”的特点,将“敌人”手中的“盾”,变成了刺向它们自己的利刃。

  除了我们提到的靶向治疗药物,在嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T疗法)的研究开发过程中,4-1BB也成为了一个备受关注的靶点。

  新药快速研发,多药企参与布局

  说过了机理,我们再来谈谈新药。针对这对靶点,已经有多家药企开启了研发布局。仅仅只看国内,就有恒瑞、信达、齐鲁、科望等等众多著名企业。

  这些新药无一例外都将“减轻肝毒性”视为重点,潜力十足。

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