胃癌新药,2021年胃癌靶向药物和胃癌免疫药(PD-1/PD-L1)及胃癌治疗最新进展大盘点
胃癌是一种常见的恶性肿瘤，全球将近一半的新发胃癌患者和死亡病例在中国!胃癌的可怕之处在于，一旦发现，大部分患者已处于中晚期，治疗的方式非常有限，患者的生存面临着严峻的考验。
2021年是胃癌领域取得重大突破的一年!三款全新的HER2治疗方案接连获批，为晚期胃癌患者带来了全新的长生存希望。除此之外，免疫治疗在胃癌领域的适应症也获得了最新的批准，给病友们带来更多的选择。相信在不久的将来，我们将迎来更多的药物和治疗方案。全球肿瘤医生网医学部查阅了大量的文献，将2021年胃癌领域最新的靶向及免疫治疗进展为大家做了详细的梳理，希望给大家带来战胜癌症的信心和决心。
2021胃癌靶向、免疫治疗最新研究进展一览
一、HER2阳性胃癌最新治疗进展
HER2是胃癌第一个也是最重要的一个靶点，在胃癌当中的表达率大概是在15%左右。目前晚期胃癌HER2治疗已获得全球共识，NCCN指南推荐胃癌患者检测HER2表达， 如果检测结果显示HER2+，那么患者一线推荐使用曲妥珠单抗联合化疗。
目前已获批的治疗方案：
此外，多项抗HER2药物以及联合免疫治疗的临床研究正在进行中。
01、一线治疗胃癌缓解率达53%!玛格妥昔单抗+PD-1疗效显著
药品名称：Margenza(margetuximab-cmkb，玛格妥昔单抗)
作用靶点：HER2
研发公司：MacroGenics公司
药物介绍：
Margenza与曲妥珠单抗同为靶向HER2的单克隆抗体药物。单克隆抗体的结构分为抗原结合片段(Fab)和结晶片段(FC)两部分，Margenza对FC部分的结构进行了进一步的优化，因此可以取得更好的疗效。2020年12月17日，FDA批准了Margetuximab-cmkb(Margenza)与化疗的联合用药方案，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌成年患者。
临床数据：
2021年9月16日，MacroGenics公司公布了其HER2单抗Margenza(margetuximab-cmkb，玛格妥昔单抗)与抗PD-1抗体联用，一线治疗HER2阳性，PD-L1阳性的胃食管腺癌(GEA)患者的临床结果。
截至2021年7月19日，在40名可以评估疗效的患者中，21名获得缓解(53%，95% CI， 36%-69%)。在接受过至少一次病灶扫描的41名患者中，32名患者的肿瘤缩小(78%)，整体疾病控制率为73%，中位缓解持续时间为10.3个月，中位无进展生存期为6.4个月。在12和18个月时，总生存率为85%。
02、疾病控制率100%!双特异性抗体ZW25一线治疗HER2+胃癌疗效强劲
药品名称：Zanidatamab(泽尼达妥单抗，代号为ZW25)
作用靶点：HER2
研发公司：Zymeworks/百济神州
药物介绍：
ZW25是一种基于Zymeworks的Azymetric TM 平台的双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合，可以双重阻断HER2信号，增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除，具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。ZW25跨癌肿有效，副作用轻微，令学术界十分激动。
临床数据：
2021年ESMO大会上，Zanidatamab 2 期临床试验公布了ZW25联合化疗一线治疗 HER2 阳性胃食管腺癌 (GEA) 卓越数据!在28名可评估的患者中：
●已确认的总体客观缓解率 (cORR) 为 75% ，疾病控制率 (DCR) 为 89%;
●扎尼达他单抗 + CAPOX/FP组的疾病控制率高达100%;
●中位缓解持续时间 (mDOR) 为 16.4 个月，中位无进展生存期 (mPFS) 为 12 个月;
●除一名患者外，所有患者的肿瘤大小均有所减少，在数据截止时，61% 的患者仍在接受治疗!
数据支持泽尼达妥单抗 + 化疗作为一线 HER2 阳性 GEA 潜在新护理标准的基础
Zanidatamab与不同化疗联用，在28名患者中导致27名患者肿瘤缩小(图片来源：Zymeworks官网)
03、KN026联合KN046全新方案获FDA孤儿药称号
药品名称：KN026(抗HER2双特异性抗体)与KN046(PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体)
作用靶点：HER2
研发公司：康宁杰瑞
药物介绍：
KN026* 是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的抗HER2双特异性抗体，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断，达到曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如展示出更高的亲和力，以及在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用.
KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。
临床数据：
早期研究显示，KN046联合KN026在HER2阳性实体瘤中的客观缓解率为64.3%(9/14)，疾病控制率高达92.9%(13/14)，该结果已在今年SITC发布。
04、全新抗体欧联药物ARX788已获FDA孤儿药称号
药品名称：ARX788
作用靶点：HER2
研发公司：新码生物/美国Ambrx
药物介绍：
ARX788 是一种强效且高度稳定的抗体药物偶联物 (ADC)，与 T-DM1 作用机制类似， ARX788是由抗 HER2 单克隆抗体赫赛汀和细胞毒性小分子药物 AS269 组成的抗体偶联药物，抗 HER2 单克隆抗体可与人 HER2 特异性结合，AS269 为高效微管抑制剂，可抑制细胞生长。
2021年3月18日，ARX788获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌;2021年1月，FDA授予ARX788 快速通道指定，用于治疗HER2阳性乳腺癌。
临床数据：
根据最新的临床实验数据显示，截止2021年06月30日，共入组30例 HER2阳性晚期胃癌/胃食管连接部腺癌患者。其中90%的患者既往接受过曲妥珠单抗。在可评估的27例患者中，12例(12/27，44.4%)受试者最佳疗效为部分缓解(PR)，4例(4/27，14.8%)为疾病稳定(SD)，总的客观缓解率(ORR)为44.4%，疾病控制率为(DCR)59.3%。其中1.7mg/kg Q3W剂量组的ORR为42.9%，DCR达到了85.7%。ARX788安全性和耐受性良好。
适应症：二线治疗HER2阳性胃癌
招募信息：
好消息是，由国内几家知名的癌症医院牵头，中国近期开展了ARX788新药的临床试验，并且已经开始正式招募患者。想参加的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部进行评估申请。
二、VEGF/VEGFR
肿瘤的一大特征是具有合成新生血管的能力，因此抗血管生成是治疗肿瘤的重要策略。目前抗血管生成类药物在胃癌的治疗中占有重要的位置，已有两款药物获批。
除此之外，我国自主研发的其他抗血管生成药物正在积极研发中。
01、金妥昔单抗
药品名称：金妥昔单抗
作用靶点：VEGF
研发公司：金赛药业
药物介绍：
金妥昔单抗为雷莫芦单抗的Me-Too产品，属于抗人血管内皮生长因子受体2(VEGFR2/KDR)单克隆抗体，能够特异性的与人VEGFR2胞外结构域相结合。在体内通过阻止VEGFR2与其配体的结合，抑制该信号通路介导的血管内皮细胞增殖作用、抗凋亡作用、细胞迁移作用和血管通透性增加的作用，以达到抑制肿瘤的发展与转移的效果。
适应症：二线治疗晚期胃癌
招募信息：
经组织学诊断的晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者，且既往接受过含铂类联合氟尿嘧啶类药物一线化疗期间或治疗结束后3个月内疾病进展(辅助或新辅助治疗期间或治疗结束后6个月内疾病进展)
三、MET扩增
C-MET 是一种参与细胞存活和增殖的肝细胞生长因子 (HGF) 受体。突变类型包括突变，扩增，融合和重排。
据统计，约3%-4%肺腺癌和20%-30%肺肉瘤样癌中检测到MET14号外显子跳跃突变。MET扩增在消化道肿瘤中属于一个新兴的突变靶点，发生率约为0%-5%，但由于我国胃癌患者基数庞大，因此，MET抑制剂在胃癌领域仍然具有广阔的应用前景。
01、赛沃替尼治疗MET扩增胃癌曙光初现
药品名称：沃利替尼(Volitinib，Savolitinib)
作用靶点：MET
研发公司：和记黄埔
药物介绍：
沃利替尼是一种小分子MET抑制剂，而MET是一种在许多类型实体瘤中表现出功能异常的受体酪氨酸激酶。沃利替尼被设计成为一种强效且高选择性的口服抑制剂。2021年6月22日，中国国家药品监督管理局(NMPA)宣布批准沃利替尼(Volitinib，Savolitinib)的上市申请，用于治疗MET外显子14跳跃突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
临床数据：
2021年ASCO报道了一项根据基因型行精准治疗的中国真实世界研究，11例MET扩增胃癌患者接受克唑替尼或赛沃替尼治疗，3例患者(27%)反应，包括1例CR，2例PR，DCR 45%，中位PFS 2.1个月，中位OS 3.7个月。因此，MET抑制剂对于MET扩增胃癌的临床治疗潜力巨大。
适应症：二线治疗晚期胃癌
招募信息：
赛沃替尼治疗MET突变胃癌患者的研究正在招募，原本c-MET扩增患者，以及既往多种治疗失败的患者(有的患者耐药后会出现c-MET扩增)，在及时检测到相关突变后均可申请入组。
四、CLAUDIN18.2
Claudin 18.2是一个泛肿瘤的靶点，在多种上皮肿瘤当中都有表达，尤其在胃癌和胰腺癌中存在较高的表达。在胃癌或胃食管结合部癌中，高达60%的患者检测到Claudin 18.2的高度表达。基于此，中国研究人员率先开展了众多针对这一特异性靶点的靶向及免疫疗法。
01、疾病控制率83.3%!CAR-T疗法治疗晚期胃癌数据刷新记录
中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041。
2021年9月19日的ESMO盛会上，北京肿瘤医院沈琳教授团队向全球汇报了中国Claudin 18.2 CAR-T治疗的最新研究成果。
结果显示：18 名至少 2 线治疗(包括8例接受过PD-1)失败的 胃/胃食管交界癌患者，在2.5×10⁸ CAR-T 细胞的剂量下，客观缓解率(ORR)高达 61.1%，疾病控制率(DCR)高达 83.3%。mPFS 为 5.6 个月，mOS 为 9.5 个月。在安全性方面，CT041 总体耐受性良好。
来源 CARsgen Therapeutics
这次数据之所以国内专家一致认为卓越出色，是因为历史数据显示，对于既往至少2线治疗失败的 胃/胃食管交界癌患者，化疗的有效率仅为4%～8%，抗PD-1抗体的有效率也仅为11%，而CT041对于二线治疗失败，甚至是PD-1治疗失败后的客观缓解率还能高达61.1%(这意味着61.1%的晚期胃癌患者接受CT041治疗后，肿瘤明显缩小)，创下了三线治疗有效率的最高记录，为晚期胃癌患者打开了一扇希望之门!
02、Zolbetuximab+化疗新方案冲击胃癌一线治疗
Zolbetuximab(IMAB362，claudixmab)是针对Claudin 18.2靶点开发的第一种药物。它是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面特异性结合CLDN18.2，从而引起抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、细胞凋亡和抑制细胞增殖。
在目前所有被批准进入临床试验的靶向Claudin18.2药物中，研发进度最快的也是Zolbetuximab，正在全球范围进行多项多中心双盲随机Ⅲ期的临床试验。
最新的临床实验数据表明，使用Zolbetuximab+EOX方案(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)一线治疗Claudin 18.2阳性的胃及胃食管交界处腺癌患者，无进展生存期取得了显著的延长。尤其是在Claudin 18.2表达比例≥70%的患者中，中位无进展生存期为9.0个月VS5.7个月，中位总生存期为16.5个月vs8.9个月，一线疗效提升非常显著!
目前，Zolbetuximab已经获得FDA的批准进行Ⅲ期临床试验，有望尽快得到更有价值的大型疗效数据。近期，Zolbetuximab治疗局部晚期不可切除或转移性胃及胃食管交界处腺癌患者的临床试验获得国家药品监督管理局批准，正式开始在中国招募患者。
03、AB011初期实验结果积极
AB011是一款重组人源化抗Claudin18.2单克隆抗体注射液，这是我国自主研发的国际上首个针对该靶点的人源化单抗。
临床前研究结果显示AB011有良好的安全性和有效性。当与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合使用时，在肿瘤小鼠模型中表现出强大的体内抗肿瘤活性。
近期最新的报道，AB011目前已经完成了单药剂量递增及剂量扩展阶段治疗，与化疗联合的一线治疗正在进行中。单药治疗阶段有既往接受过二线化疗失败的晚期胃癌患者达到了完全缓解(CR)，在联合治疗阶段，首例晚期胃癌患者首次用药后6周肿瘤评估为部分缓解(PR)，同时各项肿瘤指标也有显著下降，均恢复到正常值以下，患者精神状态较治疗前有明显好转。
目前，AB011正在我国开展治疗Claudin18.2阳性实体瘤的临床研究。
04、LB-1908曙光初现
传奇生物的LB1908是一款靶向Claudin18.2(CLDN18.2)的CAR-T疗法。
LB1908利用了VHH抗体设计确保了它对CLDN18.2具有高度的特异性。在临床前胃癌和胰腺癌的动物模型中，它都表现出强力的抗癌活性。
目前，这款在研CAR-T疗法已经进入剂量递增1期临床试验。在首例接受最低剂量LB1908治疗的患者中，它表现出良好的安全性和初步抗癌活性。在接受治疗180天后，患者疾病稳定，而且在骨盆的肿瘤缩小15%，位于身体其它部位的病灶显著缩小，患者的生活质量也获得显著提高。
五、MUC17
MUC17(Mucin-17)是一种跨膜粘蛋白，在胃/胃食管交界癌细胞膜上过表达，属于肿瘤相关抗原。CD3是一种 T 细胞表面抗原，是经典的双抗靶点之一。
01、AMG199首次人体1期研究正式开始
AMG199是一种靶向MUC17/CD3的双特异性抗体。该药物由两个单链可变片段组成，一个针对肿瘤相关抗原(TAA)人粘蛋白17(MUC17)，一个针对人CD3(T淋巴细胞上发现的一种T细胞表面抗原)，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，AMG199可与T细胞上的CD3和肿瘤细胞上表达的MUC17结合，促使T细胞和肿瘤细胞交联，并诱导针对表达MUC17的肿瘤细胞的强效细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应。
在2021ASCO大会上，公布了一项首次在人体的1期开放标签剂量递增研究(NCT04117958)，评估AMG199治疗MUC17阳性胃/胃食管交界癌症患者的剂量限制性毒性及有效率。
这是首个研究将MUC17作为潜在抗肿瘤靶标的临床试验，该研究目前正在进行中。
六、MMP9
MMP9(基质金属蛋白酶9)是在许多实体瘤和所有胃癌中过表达的蛋白质。它的作用是重塑细胞外基质; 它与增加的血管生成和增加的髓样抑制细胞和[调节性T细胞]的募集相关。[MMP9过度表达]使免疫监视变得更加困难，使癌症更容易分解基质并扩散。因此，MMP9是一个很好的靶标。
01、65岁以上晚期胃癌患者或可获益于安德西昔单抗治疗
Andecaliximab是一种MMP9抑制剂。GAMMA-1GAMMA-1是一项关于andecaliximab联合FOLFOX一线治疗胃癌患者的III期研究。结果显示：在HER2阴性胃癌患者的一线治疗中，与单独的化疗相比，未发现MMP9抑制剂安德西昔单抗(Andecaliximab)加入FOLFOX6可提高总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。但敏感性分析显示该药物可能对65岁以上老年患者有益。
研究人员认为，在老年人群中，胃癌的生物学有点不同; 也许细胞外基质是不同的，这可能会导致老年人群的特异性敏感性
七、DKK1
DKK1(Dickkopf-related protein 1)的全称是dickkopf相关蛋白1，其编码基因在胚胎发育的过程中表达并发挥作用，并且可能在成人的骨骼形成中有重要意义。许多种类的癌症中能够观察到该基因表达水平升高，其合成蛋白质能够促进癌细胞的增殖、侵袭和生长。
01、DKN-01联合PD-1!一线治疗胃癌,一半患者缓解!
DKN-01是一款由飞跃制药公司(Leap Therapeutics)研发的人源化单克隆抗体类药物，能够与DKK1特异性结合，并抑制其通路的信号传递。
2020年9月25日，FDA授予DKN-01快速通道资格，用于治疗曾经接受过含氟嘧啶和含铂化疗及HER2靶向治疗后病情仍然进展的胃及胃食管交界处腺癌患者。
临床数据显示DKN-01+派姆单抗治疗未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的DKK1阳性患者，整体缓解率为50%，疾病控制率80%;无进展生存期22周，总生存期32周。
DKN-01曾于2020年6月获FDA授予孤儿药称号，用于治疗胃及胃食管交界处癌患者。目前，DisTinGuish试验已经进行到了Ⅱa期，首例患者已经开始用药。DKN-01治疗妇科肿瘤、肝胆肿瘤及前列腺癌的临床试验同样正在筹备中。
八、FGFR2b
FGFR这一靶点在胆管癌及尿路上皮癌等癌症的治疗当中的重要性已经得到了广泛认可，而随后的进一步研究也证实，5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b扩增和过表达，HER2-胃癌中FGFR2b阳性比例则高达30%。
01、一线治疗胃癌!FDA授予Bemarituzumab突破性疗法
Bemarituzumab是一种FGFR2b受体特异性IgG1抗体，可以选择性阻断FGFR2b介导的生长因子信号。
2021年4月20日，FDA授予安进公司研发的Bemarituzumab突破性疗法称号，用于联合改良的FOLFOX6方案(mFOLFOX6)，一线治疗FGFR2b阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃及胃食管交界处癌患者。
根据2021年胃肠道肿瘤专题研讨会上公开的结果，在意向性治疗(ITT)的患者共155例中，Bemarituzumab+mFOLFOX6治疗的患者中位无进展生存期9.5个月，1年无进展生存率52.5%;而使用安慰剂+mFOLFOX6治疗的患者，中位无进展生存期7.4个月，1年无进展生存率33.8%。
九、PD-1/L1
免疫治疗药物已经给各类实体瘤患者带来了巨大的生存获益，目前，FDA已经批准了两款PD-1药物用于不同胃癌的治疗。
除此之外，还有一些在研的新型免疫治疗药物在胃癌的治疗上取得了很好的疗效，例如ICOS激动剂JTX-2011，IConIC 1/2期临床研究中八例胃癌患者有两例获得了明显的肿瘤退缩，疾病控制分别大于8.5个月及11个月，并且在治疗过程中都出现了明显的外周血免疫细胞亚群的变化，未来也期待ICOS激动剂在胃癌领域有进一步的突破。
相信上面这些在研药物给了晚期胃癌患者新的希望，同时也能看出，随着新型临床研究如雨伞篮子研究的推进，对检测提出了更高要求，需要全面了解患者的基因图谱 ，已经做了检测的可以致电全球肿瘤医生网医学部全面的解读报告获得用药方案及临床试验推荐。相信胃癌患者的明天会越来越好。
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国际知名胃癌专家
Jeffrey Meyerhardt
丹娜法伯癌症研究院
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