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耐药突变治疗案例,IV期非小细胞肺癌耐药基因突变ROS1 G2032R靶向新药治疗缓解率可以达到59%

全球肿瘤医生网2022-05-11肺癌靶向治疗778

  耐药突变治疗案例,IV期非小细胞肺癌耐药基因突变ROS1 G2032R靶向新药治疗缓解率可以达到59%

  这几天整理资料的时候,基因药物汇发现了一份很有参考价值的病理报告。这份报告报道了一位2017年确诊Ⅳ期、ROS1阳性非小细胞肺癌的患者,在近2年的时间内的诊疗经过,我们来和大家仔细分析一下。

  ROS1 G2032R突变,扼住了治疗的"咽喉"

  患者59岁,女性,2017年1月确诊为Ⅳ期非小细胞肺癌,ROS1融合阳性,融合伴侣为SDC4。确诊后,患者接受了克唑替尼的一线治疗,疗效比较明显,达到了部分缓解的标准。

  2017年9月,复查发现患者左侧胸腔积液,病灶增大。此时,患者没有接受活检,就开始接受了劳拉替尼的治疗。

  最开始,劳拉替尼的疗效比较理想,达到了部分缓解的标准,但至2018年1月,患者再次出现了新的胸膜进展。这一次患者接受了活检,组织学仍为腺癌,仍存在ROS1融合,但却出现了一个新的突变——ROS1 G2032R突变。

  ROS1 G2032R突变是ROS1抑制剂耐药后最常见的耐药突变,占到了约80%之多。目前的研究认为这部分耐药患者无法从克唑替尼治疗中获益,劳拉替尼的疗效也算不上理想,一些小型试验当中仅验证了部分患者达到临床稳定,但都达不到缓解的标准。

  不过,部分临床前研究认为,卡博替尼对于这类突变可能具有抑制效果。基于这样的考虑,医生尝试着为这位患者选择了卡博替尼的治疗方案。

  患者开始接受卡博替尼治疗,起始剂量为每天60 mg。但这一方案的不良反应非常严重,患者开始出现2级的恶心和肌痛,无法增加剂量。且肿瘤持续进展,治疗1个月后,患者左腋淋巴结肿大,肺部病灶持续生长。

  患者再次更换方案,改为卡铂+培美曲塞化疗;治疗2个周期后达到部分缓解,后患者又接受了2个周期的治疗,然后改用培美曲塞作为维持化疗方案。

  接受培美曲塞维持治疗3个周期后,患者发生了肝转移。肝转移病灶的活检结果同样提示了ROS1 G2032R突变。此后患者接受了卡铂+紫杉醇化疗,并在治疗2个周期后进展。

  简单分析一下

  ROS1 G2032R突变是ROS1抑制剂耐药之后最常见的突变类型,不论是克唑替尼耐药的患者,还是劳拉替尼耐药的患者,这类耐药突变都非常常见。一些研究当中,G2032R突变所占的比例超过30%,最高可达到80%。

  这个案例当中的患者在接受劳拉替尼治疗之前并没有做过活检,我们其实不能确定她的G2032R突变究竟是出现在克唑替尼耐药之后,还是劳拉替尼耐药之后。不过可以确定的是,G2032R突变是导致患者整个治疗过程反复更换方案、且一度经历了严重不良反应的主要“元凶”之一。

  临床前研究认为卡博替尼治疗ROS1 G2032R突变非小细胞肺癌具有一定的疗效,但投入临床使用,这部分患者面临的最大难题是剂量问题。

  根据案例报道专家的分析,使用卡博替尼治疗这类疾病,需要的药物浓度很高,意味着患者需要服用很大的剂量才能得到理想效果;但同时,提升卡博替尼这一药物的用药剂量,将直接导致高毒性,也就是如案例中这位患者一样的严重不良反应。

  因此,卡博替尼用于治疗非小细胞肺癌时的剂量通常为60 mg,即便如此,治疗中断和降低剂量的情况也很普遍。在非小细胞肺癌的二线及三线治疗试验当中,这一剂量导致了高达71%的3~5级严重不良事件发生率。

  这篇案例发布于2019年,以当时的治疗情况来考虑,患者仅能选择化疗方案,也就是后续的卡铂+培美曲塞及紫杉醇等方案。但我们关注的另一点在于——如果放在现在,在这个多款“下一代”ROS1抑制剂已经诞生的如今,同样情况的患者,其实已经有新的治疗选择了!

  瑞波替尼:治疗G2032R突变缓解率59%

  瑞波替尼(TPX-0005,Repotrectinib)是一款近两年崛起、针对3大“钻石”靶点的新药。根据目前已经公布的大量研究数据,这款药物已经具有了成为BIC(Best-in-class,同类最佳)的出色潜力。

  近期,瑞波替尼的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1试验最新数据公开,再次刷新了瑞波替尼自己的“成绩”。基因药物汇将结合部分患者案例,带大家了解这款“下一代”药物的出色潜力。

  1、初治的ROS1阳性患者

  患者数量:71例

  既往治疗:未接受过ROS1抑制剂治疗

  整体缓解率:79%

  完全缓解率:6%

  其中,11例患者来自中国,这部分患者的整体缓解率为91%!

  瑞波替尼治疗初治的ROS1阳性患者的数据

  肝脑等部位多发转移?缓解持续20个月以上

  一名69岁的女性肺腺癌患者,存在肝脏转移及多发性脑转移,检测存在CD47-ROS1重排。这位患者并没有选择常用克唑替尼等ROS1抑制剂,而是选择了一款正在进行临床试验的药物,瑞波替尼(Repotrectinib,TPX-0005)。

  在瑞波替尼的治疗之下,患者的病灶缩小比例高达80%,至病例发布时,已经持续了20个月!

  瑞波替尼治疗肺腺癌肝脑多发转移的效果

  2、接受过1种ROS1抑制剂治疗的患者

  患者数量:56例

  既往治疗:接受过1种ROS1抑制剂治疗,未接受过化疗

  整体缓解率:36%

  完全缓解率:7%

  其中,11例患者来自中国,这部分患者的整体缓解率为36%。

  瑞波替尼治疗接受过1种ROS1抑制剂治疗患者的数据

  多发脑转移、色瑞替尼耐药?缓解16个月

  当然,也有相当一部分ROS1阳性的患者已经接受过前线靶向治疗,例如色瑞替尼的治疗。这部分患者在耐药之后,有可能会快速进展。

  一位色瑞替尼耐药后的患者,脑内存在多处无症状的转移病灶。这位患者接受了瑞波替尼的治疗,结果达到了临床缓解,病灶缩小40%,持续超过16个月。

  瑞波替尼治疗多发脑转移和色瑞替尼耐药的效果

  3、接受过2种ROS1抑制剂治疗的患者

  患者数量:18例

  既往治疗:接受过2种ROS1抑制剂治疗,未接受过化疗

  整体缓解率:28%

  完全缓解率:6%

  其中,4例患者来自中国,这部分患者的整体缓解率为50%。

  瑞波替尼治疗接受过2种ROS1抑制剂治疗患者的数据

  3、铂类化疗与靶向均耐药的患者

  患者数量:26例

  既往治疗:接受过1种ROS1抑制剂治疗,且接受过1种铂类化疗

  整体缓解率:42%

  完全缓解率:4%

  其中,3例患者来自中国,这部分患者的整体缓解率为67%。

  瑞波替尼治疗铂类化疗与靶向均耐药患者的数据

  5、ROS1 G2032R突变的患者

  患者数量:17例

  既往治疗:曾经接受过ROS1抑制剂治疗,并且出现了ROS1抑制剂耐药的“关守突变”G2032R突变

  整体缓解率:59%

  完全缓解率:6%

  瑞波替尼治疗ROS1 G2032R突变患者的数据

  目前,瑞波替尼这款药物的临床试验仍在招募ROS1阳性患者,大家可以咨询基因药物汇了解试验详情。

  AB-106:克唑替尼耐药患者缓解率60%

  作为新一代的ROS1/NTRK抑制剂,Taletrectinib(DS-6051b,AB-106)在“高手如云”的同靶点药物当中也能算得上是一颗耀眼的“明星”,近几年在多次权威大会上都能看到它的身影。

  1、ROS1适应症,克唑替尼耐药的"希望之星"

  早期,这款药物曾经以DS-6051b的代号,在日本及美国进行了多项临床试验项目,并以优异的疗效数据取得了广泛的关注。

  其中,2018年公布在Oncotarget上的日本中心的研究数据,Taletrectinib(AB-106)治疗克唑替尼耐药患者的整体缓解率为33.3%,治疗非克唑替尼耐药患者的整体缓解率为66.7%,疾病控制率100%,同时对于脑转移患者也有一定的疗效,部分患者可以达到完全清除颅内病灶的目的。

  此后2020年,CLINICAL CANCER RESEARCH杂志上刊登了其美国中心试验数据,同样佐证了Taletrectinib(AB-106)的出色疗效。研究共纳入46例患者,其中6例属于克唑替尼耐药后的难治性ROS1阳性非小细胞肺癌患者,Taletrectinib(AB-106)治疗的整体缓解率为33.3%。

  最新更新于2021年ASCO大会上的试验结果则是将上述数据全部刷新,Taletrectinib(AB-106)治疗未经过克唑替尼治疗的患者,整体缓解率高达93%;治疗克唑替尼耐药的患者,整体缓解率60%,疾病控制率100%!

  根据药理学研究的结果,Taletrectinib(AB-106)对于克唑替尼等第一代ROS1抑制剂耐药后,最常见的ROS1 L2026M和G2032R都有非常强的抑制效果。这两个突变又被称为ROS1抑制剂耐药的“关守”突变,常见而难以突破,就像是这部分患者取得理想治疗的“拦路虎”一样。而Taletrectinib(AB-106)拥有着击败这个“拦路虎”的实力,绝对是患者们的“希望之星”。

  多款靶向药耐药,AB106治疗达到临床缓解

  至癌症晚期,各类药物治疗方案最怕的一点就是耐药。一旦发生耐药,即在药物治疗的过程中出现进展,就意味着患者需要开始考虑更换其它能够获益的方案;但晚期癌症治疗的手段是比较有限的,频繁耐药、换方案,意味着患者最终会无可避免地陷入无药可用的境况。

  一位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者,对于第一代ROS1抑制剂和第二代ALK抑制剂色瑞替尼耐药,属于非常难治的患者。这位患者参加了AB106的临床试验,接受了每天1200 mg剂量方案的治疗,达到了临床缓解,持续超过8个月。

  AB106治疗多种靶向药耐药的效果

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