肺癌第四代ALK抑制剂TPX-0131和NUV-655为耐药患者带来新了的希望

2022-07-124955

　　大家苦苦等待的第四代ALK抑制剂横空出世啦!

　　第四代ALK抑制剂获批临床实验,已有患者成功接受治疗

　　近日，美国Nuvalent公司宣布，其研发的第四代ALK抑制剂NVL-655于2022年6月9日开启ALKOVE-1 1/2期临床研究，首例肺癌患者已经成功接受治疗。

　　此外，大名鼎鼎的Turning Point公司也研发了全新的第四代ALK抑制剂TPX-0131，目前正在代号为 FORGE-1 1/2期临床试验中进行评估。

　　打破耐药难题,第四代ALK靶向药震撼登场

　　在非小细胞肺癌中，除了EGFR，大家最熟悉的另一个靶点就是ALK ，大约3~13%的非小细胞肺癌患者出现ALK重排。这部分患者非常幸运，十年前，第一款针对ALK重排的抑制剂克唑替尼问世，将客观缓解率提升至74%，为患者显著增加了治疗机会。

　　在不到十年的时间里，非小细胞肺癌的ALK突变已经从一个几乎不了解的领域发展越来越清晰，目前全球已有六款药物获批上市：克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、恩沙替尼、劳拉替尼。除恩沙替尼外，5 种 ALK TKI 在美国均已获批用于晚期ALK + 非小细胞肺癌的一线(1L)治疗，此外基于阳性结果，恩沙替尼将很快获批用于ALK + NSCLC 的 1L 治疗。

　　尽管这些药物让很多肺癌患者成功“续命”，然而耐药也是很多患者面临的新的生存考验，全球的目光都聚焦在第四代ALK抑制剂上。

　　近期，两款第四代 ALK靶向药横空出世，给病友们带来新的曙光!

　　四代ALK抑制剂

　　01、第四代强效ALK抑制剂TPX-0131横空出世

　　TPX-0131是美国TurningPoint公司研发的第四代ALK抑制剂。可克服多种ALK耐药突变，尤其是SFM G1202R和复合突变L1196M/G1202R。

　　临床前试验显示TPX-0131 对抗 G1202R 的效力是劳拉替尼的 100 倍以上。目前正在ALK+ 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 1/2 期 FORGE-1 临床试验中进行评估(NCT04849273) 。

　　 TPX-0131分子结构

　　02、第四代ALK抑制剂NUV-655进入人体试验

　　NUV-655是Nuvalent 公司研发的第四代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。这种新型的脑渗透性 ALK 选择性抑制剂可以克服目前可用疗法局限性。NVL-655 旨在在对第一代、第二代和第三代 ALK 抑制剂产生耐药性的肿瘤中保持活性，包括具有溶剂前沿 G1202R 突变或复合突变 G1202R / L1196M(“GRLM”)、G1202R / G1269A(“GRGA”)或 G1202R/L1198F(“GRLF”)。

　　细胞试验表明，NUV-655能有效抑制EML4-ALK V1或V3的人细胞系和Ba/F3细胞。同时，对G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A和G1202R/L1198F突变都高度敏感。动物研究中，NUV-655每日两次口服1.5mg/kg治疗，可使G1202R/L1196M突变的小鼠皮下移植瘤明显缩小。而洛拉替尼(每日两次口服10mg/kg，近似于人体剂量100mg，每日一次)治疗只能起到一定的抑制作用，小鼠肿瘤仍然增长。

　　近日，美国Nuvalent公司宣布，其研发的第四代ALK抑制剂NVL-655于2022年6月9日开启ALKOVE-1 1/2期临床研究，首例肺癌患者已经成功接受治疗。

　　 NUV-655分子结构