CAR-T治疗效果如何,CAR-T细胞疗法治疗晚期癌症转移患者完全缓解
现如今，癌症已经成为公认的人类健康的头号敌人，在数千年的癌症斗争史上，人类的抗争意识从未退缩。在于癌症抗争的这场持久战中，目前至少处于战略相持阶段。人类的抗争已经从小米加步枪的战斗，成长到海陆空天全方位的高科技战争。而各大细胞免疫疗法正是攻克癌症的“高科技武器”，各大疗法不断克服难题，取得了许多突出研究进展。
提到CAR-T疗法，大家想必都熟知这位2021年突然爆火的细胞免疫界的“顶流”。CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，这项技术在肿瘤研究领域被寄予厚望。
然而，CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意。究其原因，主要在于实体瘤的细胞疗法存在不少难点，如不同类型实体瘤的异质性大、缺乏独特的肿瘤相关抗原作为CAR-T靶点、T细胞无法有效归巢到肿瘤部位、CAR-T细胞持续性不够以及肿瘤内复杂的微环境对免疫有抑制作用。
为此，国内外研究学者对CAR-T疗法进行了多种改造，以能够对抗实体瘤。而部分学者另辟蹊径，考虑在另外一位突围的“黑马”——mRNA疫苗身上。说起mRNA疫苗大家可能比较陌生，但是提到新冠疫苗可能就恍然大悟，没错!随着众多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥巨大作用，mRNA技术也再全球引起越来越多的关注。
如果说未来能够将两种技术“双剑合璧”，达到“1+1>2”的效果，更高效、更精准对抗癌症的话，这个想法会不会是个天方夜谭?事实证明，这种想法是可行且有前景的!
其中，BioNTech公司开发的BNT211是靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。值得一提的是，在近日召开的2022年ESMO大会上，研究人员将会公布BNT211的最新临床试验数据。
这项正在进行的临床试验是世界上首次利用 mRNA 疫苗来增强CAR-T 细胞功能的尝试，也是第一个靶向CLDN6的细胞疗法。
创新细胞免疫组合!利用mRNA疫苗提高CAR-T的疗效
众所周知，CAR-T疗法能够精准狙击癌细胞归结于将患者体内分离出的免疫T细胞通过基因编辑的方法，装上了一种类似于定位导航仪似的“CAR”。而CAR-T在实体瘤领域面临诸多瓶颈就源于实体瘤缺少让免疫细胞识别的“导航地址”，例如CD19、CD20、Claudin 18.2、GPC3等。
因此，在2020年国际期刊《Science》上发表的一项重磅研究中，研究人员将CLDN6作为实体瘤中的CAR靶标。
CLDN家族蛋白之前无癌家园小编提起过，比较熟悉的当属CLDN18.2。而CLDN6(Claudin6，重组靶向紧密蛋白连接蛋白6)是一种在正常成人健康组织中不表达，但是在卵巢癌、睾丸癌、肺腺癌、子宫癌等多种癌症类型中表达的蛋白。因此，Claudin 6很有可能是继Claudin18.2之后，Claudin家族中另一个癌症治疗的潜力靶点。
▲CLDN6的相关介绍(图源BioNTech官网)
在此基础上，为了增强对癌细胞的感应，使T细胞大量扩增，该研究中还设计了一种纳米颗粒RNA疫苗——CARVac，这是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗。它的设计原理是利用mRNA编码CAR-T细胞靶向的抗原。CARVac能够选择性地让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。
基于以上原理，靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法BNT211便就此产生。
在这项试验中，共纳入了22例患者(其中21例患者可评估疗效)。肿瘤指征包括睾丸癌(n=13)、卵巢癌(n=4)、子宫内膜癌(n=1)、输卵管癌(n=1)、肉瘤(n=1)、胃癌(n=1)和1例肿瘤原发不明。
截止 2022年8月16日，对21例可评估患者的疗效评估显示，最佳总缓解率 为 33%，疾病控制率为 67%，其中1例完全缓解(CR)、6例部分缓解(PR)和7例患者病情稳定(SD)。这意味着，超过60%的患者病情控制稳定或显著缩小30%以上，甚至完全消失!
特别值得一提的是，这款联合疗法的第2剂量组在睾丸癌伴有淋巴衰竭的患者中(n=7)显示出了更强的抗癌效果，客观缓解率高达57%，疾病控制率高达85%。
在收集研究数据时，1例先前接受过六线化疗的睾丸癌患者仍处于持续的完全缓解状态。研究人员指出，这是一例基线时肿瘤块较大的患者，在CAR-T细胞治疗6周后显示出令人印象深刻的肿瘤消退，仅12周，肺部的转移灶全部消失，评效达到完全缓解的状态。
睾丸癌典型患者治疗情况
综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗(CARVac)在剂量探索阶段显示出良好的安全性，并显示出令人鼓舞的疗效。mRNA疫苗(CARVac)可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。
目前无癌家园医学部急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、间皮瘤等癌种!
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!
面对占比90%以上的实体瘤治疗领域，CAR-T疗法同样存在巨大的临床需求。值得一提的是，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域CAR-T取得了一定的疗效，包括食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等。国内学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。
晚期肝癌患者无癌超3年!国研靶向GPC3的CAR-T疗法突飞猛进
2022年8月18日，科济药业宣布，《Frontiers in Immunology》杂志上发表了关于其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。
该研究团队是最早报道了GPC3是CAR-T治疗的理想靶点，且率先开展CAR-T治疗肝细胞癌的临床试验。此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解(CR)和长期生存。
这是一名患有乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌的60岁男性，于2018年5月接受手术，2018年8月术后发生肝癌复发并出现肺转移，随后又进行了经动脉化疗栓塞治疗(TACE)处理肝部病灶和介入消融处理肺部转移。不幸的是，在2018年11月6日出现疾病进展，有幸符合临床试验入组条件。在入组后，该名患者接受单采制备GPC3 CAR-T细胞。在单采后7天，患者开始服用索拉非尼，400mg/次，2次/d。患者接受了4个周期的GPC3 CAR-T细胞(CT011)治疗，每个周期分为两次输注。在接受CT011治疗的每个周期之前，进行清淋化疗预处理。共输注4×109 个GPC3 CAR-T细胞。
在第12个月时，4号靶病变的术后病理图像
(图像显示大面积凝固斑块坏死、外周纤维化、慢性炎性细胞浸润、无明显肿瘤残留，表明抗肿瘤治疗后有反应)
靶病变PET-CT图像
(患者在基线时接受PET-CT检查，首次输注后6、9、12、16个月。1号、2号和3号靶病变在第12个月消失，而4号靶病变病变不活跃，在抗肿瘤治疗后被认为是非特异性摄取)
CT011联合索拉非尼治疗耐受性良好。患者从第3个月开始达到部分缓解(PR)，并在第一个 CT011 输注周期后的第12个月达到完全缓解。肿瘤超过36个月没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。
据悉，这是CAR-T细胞与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗后报告的首个完全缓解病例。临床结果表明，GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼的联合治疗，可能成为治疗GPC3表达阳性的晚期肝细胞癌患者的一种有前景的疗法。
靶向结直肠癌!斯丹赛实体瘤CAR-T疗法闪耀国际
2022年ASCO会议上，斯丹赛做了基于自主研发的CoupledCAR®平台技术开发的首发候选产品GCC19CART的报告，该产品被开发用于治疗复发/难治性结直肠癌(R/R mCRC)患者。
2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局(FDA)授予快速通道资格。
GCC19CART是一款自体CAR-T治疗产品，是用于治疗复发难治转移型结直肠癌(R/R mCRC)的实体肿瘤领先疗法。不得不说，这项殊荣让CAR-T疗法在攻克实体瘤的道路上又迈出了坚实的一步，可喜可贺!
据无癌家园小编获悉，在本次ASGCT会议上，斯丹赛将会重点介绍来自中国5家临床中心2个剂量爬坡试验组21例患者的数据，验证了GCC19CART产品的安全性和初步疗效。
其中13患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8名患者以2级剂量(2x106cells/kg)入组。根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST1.1)，1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。
除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。
CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益
阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液、西达基奥仑赛的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。
其次，这三次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内外环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。
经过近30年的发展，CAR-T细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CAR-T疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。
在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力!
参考文献
1.https://www.esmo.org/meetings/past-meetings/esmo-congress-2022
2.https://www.onclive.com/view/cldn6-car-t-cell-therapy-shows-encouraging-efficacy-in-relapsed-refractory-advanced-solid-tumors
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