KRAS G12C突变靶向药Adagrasib(MRTX849、阿达格拉西布)疾病控制率最高100%,该药的KRAS G12C临床试验招募正在进行中
在众多KRAS抑制剂当中，阿达格拉西布(Adgrasib，MRTX849)无疑是疗效非常出众的一款。从最初的非小细胞肺癌适应症，到结直肠癌、胰腺癌，以及其它众多实体瘤，阿达格拉西布都展现出了非常稳定且出色的疗效。
在许多已经公开的临床试验数据当中，这款药物的疾病控制率都可以达到80%~100%左右。这意味着，参与了阿达格拉西布的临床试验、接受了这款药物治疗的患者当中，相当多的一部分患者的癌症都得到了良好的控制，治疗期间没有发生进展!
除此以外，阿达格拉西布还展现出了卓越的入脑活性，在脑转移疾病的治疗当中，也有十分不错的潜力。
目前，这款药物的多项临床试验正在招募患者，免费用药的机会非常难得!让我们一起来了解这款经典的KRAS G12C抑制剂。
阿达格拉西布:最有潜力的KRAS G12C抑制剂之一
阿达格拉西布(Adagrasib，MRTX-849)是一款KRAS G12C抑制剂，也是这个靶点最有潜力的新药之一。这款药物的疗效非常出色，同时，在脑转移疾病的治疗中，也有十分不错的潜力。
1、非小细胞肺癌整体疗效:缓解率42.9%,控制率79.5%
在KRYSTAL-1试验中，受试患者均为KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。截至2021年10月15日的统计数据，共计116例非小细胞肺癌患者接受了阿达格拉西布的治疗。这些患者当中，98.3%接受过前线的免疫治疗和化疗，中位治疗线数为2线。
更新的结果显示，阿达格拉西布治疗的整体缓解率为42.9%，疾病控制率达到了79.5%;中位缓解持续时间为8.5个月，中位无进展生存期6.5个月，中位总生存期12.6个月。
临床试验纳入标准(节选)
1)KRAS G12C突变的非小细胞肺癌;
2)同时或分别接受过铂类化疗及免疫检查点抑制剂治疗;
3)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。
脑转移疗效:缓解率31.6%,控制率84.2%
其中25例脑转移患者，接受治疗的颅内缓解率为31.6%，颅内控制率为84.2%;颅内病灶的中位缓解持续时间尚未达到，中位无进展生存期为4.2个月。
这些患者，全身病灶的整体缓解率为35.0%，控制率为80.0%;中位缓解持续时间为9.6个月，中位无进展生存期5.6个月。
脑转移是肺癌发展到中晚期、甚至终末期的表现与标志之一。根据类型的不同，大约20%~70%的肺癌会发展为脑转移。
许多驱动基因突变类型的非小细胞肺癌，也有很高的脑转移风险。其中，因EGFR突变导致的非小细胞肺癌，发生脑转移的风险高达44%~63%;ROS1重排或者ALK突变的患者也有约30%~40%的风险;KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，发生脑转移的风险在27%~42%。
而靶向药物又是非小细胞肺癌治疗重要的基础，因此，脑转移的高风险，对于靶向治疗药物的“入脑活性”提出了很高的要求。
案例一
一名67岁的女性患者，为吸烟者，确诊ⅢA期肺腺癌1个月后开始接受新辅助治疗，方案为卡铂+培美曲塞。但仅在诊断后3个月，患者的肺、淋巴结、椎体及脑部都出现了转移病灶。
患者接受了姑息性放疗来控制骨转移的症状，随后加入了KRYSTAL-1试验，开始接受阿达格拉西布治疗。
仅接受2个周期的治疗之后，患者的病灶就缩小了31%，颅内的3个病灶也消失，且脑脊液当中的药物浓度较高，证明阿达格拉西布有良好的入脑活性。
案例二
一名66岁男性患者，有吸烟史，被诊断为转移性非小细胞肺癌，有脑转移。在确诊后的1个月内，患者接受了针对骨转移的姑息性放疗，随后接受了卡铂+培美曲塞+派姆单抗放疗。
但很快，患者对于这一方案耐药。随后，患者加入到了KRYSTAL-1试验当中，开始接受阿达格拉西布治疗。
2个周期的治疗后，患者的病灶缩小了16.7%，且颅内的3个病灶消失。同样的，患者脑脊液当中的药物浓度比较理想，证明阿达格拉西布入脑活性良好。
2、结直肠癌
根据研究者更新的数据，在携带KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者当中，阿达格拉西布与西妥昔单抗(Cetuximab)的联合方案取得了令人鼓舞的良好疗效。
至半数患者完成17.5个月的随访之后，联合方案的整体缓解率为46%，疾病控制率达到100%。方案的中位缓解持续时间为7.6个月;半数能够缓解的患者，仅需1.4个月就可以达到临床缓解。
患者的中位无进展生存期为6.9个月;其中60%的患者能够无进展生存6个月，24%的患者无进展生存超过1年。中位总生存期为13.4个月，6个月和12个月的生存率分别为84%和61%。
受试的患者均已经接受过系统治疗，其中9%的患者接受过1种既往治疗，25%的患者接受过2种既往治疗，34%的患者接受过3种既往治疗，31%的患者接受过4种既往治疗。
临床试验纳入标准(节选)
1)KRAS G12C突变的晚期结直肠癌;
2)一线化疗后，经影像学确认疾病进展;
3)详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。
3、胰腺癌及其它实体瘤
根据本年度美国临床肿瘤学会(ASCO)胃肠道肿瘤研讨会上公布的Ⅱ期KRYSTAL-1试验最新数据，阿达格拉西布在包括胰腺癌在内的多类消化道肿瘤的治疗当中，都具有非常出色的潜力。
此次Ⅱ期试验涵盖了包括胆道癌、阑尾癌、小肠癌、胃食道结合部癌、食道癌以及胰腺导管腺癌在内的多类消化道肿瘤。目前公开了27例可评估患者的治疗结果，患者均为KRAS G12C突变的患者，先前接受过至少2种系统性抗癌治疗。
结果显示，27例可评估的患者，整体缓解率为41%，疾病控制率高达100%，即全部受试患者均达到了临床疾病稳定。
在10例胰腺癌患者当中，整体缓解率为50%，中位缓解持续时间7.0个月，中位无进展生存期为6.6个月;其它患者的整体缓解率为35%，中位缓解持续时间为7.9个月，中位无进展生存期为7.9个月。
这说明什么?显然，KRAS G12C突变的胰腺癌患者，对于阿达格拉西布治疗的响应率更高，响应时间也非常不错;其它消化道肿瘤的患者，响应率也不错，响应时间更长。目前这款药物的多项临床试验均在进行当中，其中部分试验正在招募受试患者。希望尝试这款药物或其它同类药物的患者，可以咨询基因药物汇了解详情。
曾经"不可成药"的难治突变KRAS
KRAS突变涉及的癌症种类非常多。常见的癌种，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等，以及相对罕见的子宫内膜癌、睾丸生殖细胞癌等，都可能因KRAS突变导致。
在非小细胞肺癌当中，KRAS的检出率接近EGFR，是非常重要的致癌突变之一。
KRAS是胰腺癌最主要的几个驱动基因突变之一，根据既往的研究，其检出率在10%左右。
在结直肠癌当中，KRAS突变也是十分常见的驱动基因突变，以及重要的耐药突变。
尽管KRAS突变的重要性一直备受关注，但相关药物以及治疗方案的研发进展一直不太理想。自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。
直到2013年，一篇刊登于Nature(《自然》)杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。
至2019年，索托拉西布(Sotorasib，AMG510)在Nature震撼登场，才向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史，KRAS抑制剂的研究终于走上了正轨。
从索托拉西布到阿达格拉西布，再到更多的在研新药，KRAS已经成为了多类实体瘤靶向治疗的重要靶标。这些新药的卓越疗效，让更多患者看到了希望。
重点提示
1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;
2、部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。
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