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耐药突变MET治疗的思路是联合用药,5个案例了解新进展

全球肿瘤医生网2022-10-11肺癌靶向治疗7178

  耐药突变MET治疗的思路是联合用药,5个案例了解新进展

  MET,酪氨酸激酶受体编码基因,40年前被首次鉴定为原癌基因,算是癌症驱动基因当中比较年轻的“80后”。这种基因以及表达产物的异常,经常见于EGFR抑制剂耐药的患者,也会作为驱动基因突变出现在少部分患者的检测报告上。

  就既往的诊疗经验来说,存在这类基因相关的突变、扩增或蛋白质过表达等异常的患者,接受EGFR抑制剂、化疗、免疫治疗的疗效都不太理想。MET抑制剂的问世,以及一些基于MET抑制剂而组成的联合用药方案,为这部分患者带来了新的希望。

  让我们从几个案例,简单了解一下MET异常的非小细胞肺癌治疗方案的新进展。

  EGFR耐药患者尝试的方案:吉非替尼+克唑替尼

  一位49岁患者,女性,2013年6月确诊Ⅳ期非小细胞肺癌(T4N3M1b),经检测存在EGFR外显子19缺失(ex19del)突变。这是一种对于EGFR抑制剂敏感的突变类型,因此患者首先接受了厄洛替尼治疗。

  治疗仅1个月后,患者出现右肺下叶和锁骨上淋巴结进展,因此更换方案为顺铂+培美曲塞+贝伐珠单抗,治疗6个周期达到部分缓解,然后接受了5个周期的培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗。

  2014年5月患者再次进展,且出现了呼吸困难、颈部肿胀、上肢水肿及吞咽困难等严重症状,血氧饱和度跌至70%~85%。活检显示患者存在MET过表达(IHC 3+),二代测序(NGS)结果提示EGFR E746_A750del突变。患者接受了吉非替尼+克唑替尼方案治疗。

  当时,克唑替尼已经获批用于ALK阳性的非小细胞肺癌。但这是一款ALK/ROS1/MET多靶点抑制剂,用于MET异常患者时也有一定的疗效,在MET抑制剂获批前经常作为各类MET异常非小细胞肺癌的治疗选择。

  治疗仅第5天,患者的呼吸困难等症状就有了明显的好转,血氧饱和度提高到了85%~95%;治疗16天后,CT图像显示患者的目标病灶几乎完全消失!

  克唑替尼治疗MET耐药突变肺癌的效果

  91岁高龄患者尝试的方案:克唑替尼

  一位91岁患者,男性,2020年10月确诊T3N2M0期肺腺癌。组织活检的结果并不理想,多类常见的驱动基因突变,包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、ERBB2(HER2)、PIK3CA和MET ex14跳跃突变在内,均为阴性。患者将组织标本送至美国Foundation进行检测,又在国内完成了液体活检,最终在组织活检中发现了MET Y1003S突变(液体活检中此项目为阴性)。

  患者于2020年12月开始接受克唑替尼治疗,取得了非常明显的缓解。

  克唑替尼治疗91岁高龄MET突变肺癌的效果

  拒绝化疗的患者尝试的方案:赛沃替尼

  一位61岁患者,女性,确诊Ⅳ期(cT4NxM1)低分化肺腺癌。由于患者明确拒绝接受化疗、要求寻找靶向治疗方案,因此接受了二代测序分析(NGS)。

  检测结果显示,患者存在一种新的MET外显子14 c.3004_3028+3del突变,以及MET扩增。又经FISH检测复核了MET扩增与突变的存在。

  经过分析,患者接受了赛沃替尼治疗。2个月后,患者的各种症状有了明显的改善,CT显示肺部和脑部的病灶明显缩小,达到了部分缓解的标准。

  另一位EGFR耐药患者:奥希替尼+沃利替尼/克唑替尼

  一位73岁患者,女性,最初确诊为Ⅱb期低分化型腺癌,复发时基因检测结果与最初确诊时一致,为EGFR L858R突变,且不存在T790M耐药突变。

  患者接受了厄洛替尼治疗,临床缓解持续约12.5个月,后进展。经检测,患者存在MET扩增与MET 14外显子跳跃突变,仍然不存在EGFR T790M耐药突变、且L858R突变仍为阳性。

  也就是说,这一次导致了患者耐药且疾病进展的“元凶”,是MET的异常。

  患者首先尝试了奥希替尼+沃利替尼的方案,但因无法耐受副作用而停用沃利替尼,改为奥希替尼单药;由于疾病进展,患者再次更换为克唑替尼方案,同样疗效不理想,仅1.9个月后疾病再次进展。

  这一次,医生将方案更改为奥希替尼(80 mg,qd)与克唑替尼(250 mg,bid)的组合方案。患者耐受性良好,没有出现严重的副作用,随访2.3个月、4.6个月及7.7个月的影像学检查结果显示,患者的疾病控制比较稳定。

  MET突变治疗方案

  奥希替尼耐药患者尝试的方案:奥希替尼+克唑替尼

  一位51岁患者,男性,确诊为Ⅳ期肺腺癌。在接受奥希替尼治疗耐药后,基因检测结果显示为EGFR外显子19缺失突变、T790M突变,伴随MET扩增。

  由于患者T790M突变和MET扩增共存,因此医生考虑为患者选择联合用药的方案,参与到了临床试验当中。使用克唑替尼(250 mg,bid)以及奥希替尼(80 mg,qd)的方案治疗,患者在42天复查时实现了部分缓解,肺部病灶缩小了46.5%,咳嗽、咳痰等症状明显改善。

  奥希替尼联合克唑替尼治疗MET扩增的效果

 

  携带MET扩增,对于奥希替尼的疗效真的有影响吗

  看到克唑替尼与奥希替尼联合方案的疗效,自然也会有人发出疑问:这种疗效上的优势,究竟是来自于克唑替尼的帮助,还是奥希替尼自身“努力”的结果?

  研究者们详细分析了MET扩增对于奥希替尼治疗的影响。结果显示,发生了MET扩增的患者与没有MET异常的患者相比,中位无进展生存期更短(3.5个月 vs 9.9个月),中位总生存期也更短(15.6个月 vs 30.7个月)。

  奥希替尼治疗MET扩增的数据

  简单来说就是,存在MET扩增的患者,生存期缩短了将近一半。

  MET异常的3种类型,有什么区别

  1980年,人类首次将酪氨酸激酶受体编码基因(MET)鉴定为原癌基因。此后的二十余年里,人们逐渐确定了MET发生恶性突变可能导致的原发肿瘤,包括肺癌、肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等,以及EGFR抑制剂耐药后的非小细胞肺癌继发MET扩增等突变类型的原理等。

  在癌症中,因MET突变导致的c-MET异常激活会促进血管生成、并且促进癌症扩散至其它器官组织,也就是说,更容易发生转移。

  作为一种原癌基因,MET异常在所有非小细胞肺癌中约占2%~4%。同时这类异常也可能导致EGFR抑制剂耐药,约10%~20%的EGFR抑制剂耐药表现为MET扩增突变,对第三代EGFR抑制剂(比如奥希替尼)耐药的患者中MET异常的比例更是高达25%;约10%的ALK抑制剂耐药也会表现为MET扩增。

  经常被我们混称的MET和c-MET,如果严格来说,其实是编码基因(MET)和其合成的蛋白质(c-MET)的关系。因此,针对这对基因与蛋白质的异常,根据类型的不同,使用的检测手段也不同。

  从亚型上来说,与MET基因以及c-MET蛋白质相关的异常,主要包括三类:

  1、MET外显子14跳跃突变

  MET外显子14(ex14)跳跃突变在MET相关的异常当中最常见,也是目前为止药物研究最多的亚型之一。

  既往的临床实践当中,医生经常采用多靶点的靶向治疗药物克唑替尼(ROS1/ALK/MET抑制剂)来治疗,部分情况下也会考虑其它靶向治疗药物或化疗药物、免疫检查点抑制剂等。

  既往发布于世界肺癌大会(WCLC)上的统计结果当中,MET ex14跳跃突变的患者,一线或二线接受克唑替尼治疗的整体缓解率为21%,疾病控制率54.2%,中位停药时间2.2个月;接受铂类化疗,整体缓解率9%,疾病控制率73%,中位停药时间2.8个月;接受免疫治疗,整体缓解率7%,疾病控制率50%,中位治疗终止时间2.4个月。

  将所有线的全身治疗方案计算在内,发生了MET ex14跳跃突变的患者,接受治疗后的中位总生存期为14.6个月。

  2、MET扩增

  MET扩增很少单独存在,大部分都与其它基因突变同时存在,也就是以“共突变”的形式存在。且随着MET扩增倍数的增加,常见的共突变类型也有一定的差别。

  举例来说,低倍MET扩增经常与KRAS突变共存,高倍MET扩增可能与TP53突变共存。但MET扩增的倍数越高,排他性也就越高,例如高倍MET扩增与EGFR突变共存的可能性比较低。

  MET扩增是不断变化的,接受治疗后转阴的概率很高,患者接受靶向治疗的期望时间与MET ex14跳跃突变的亚型相比可能更短。

  MET扩增的倍数与免疫治疗的疗效可能有一定的关联,但目前尚缺乏可靠证据。我们会继续搜集相关的研究数据用以分析。

  MET扩增也是EGFR抑制剂、尤其是第三代EGFR抑制剂耐药的重要原因之一。在一线奥希替尼耐药的患者当中,MET扩增这种耐药类型的占比约为15%~30%,十分常见。

  3、c-MET过表达

  c-MET是一类蛋白质,为MET基因表达的产物,与基因层面的异常不同,蛋白质层面的异常主要依靠免疫组化(IHC)、FISH等手段来发现。

  临床上重要的MET抑制剂有哪些

  MET抑制剂的问世,有力地扭转了MET异常患者的治疗困境。

  2020年至2021年初,特泊替尼和卡马替尼两款MET抑制剂先后获批上市。这两款药物治疗MET阳性患者的响应率远超现有的其它药物。其中特泊替尼治疗MET外显子14(ex14)跳跃突变的非小细胞肺癌患者,一线治疗的整体缓解率为54.0%,中位总生存期为17.6个月。二线及以上治疗的整体缓解率为44.2%,疾病控制率为75.4%;患者的中位缓解持续时间为11.1个月,中位总生存期为19.9个月。

  今年6月获批的我国首款MET抑制剂沃利替尼(赛沃替尼),治疗MET外显子14跳跃突变患者,整体缓解率为49.2%,疾病控制率达到了93.4%,中位缓解持续时间9.6个月。同样由我国自主研发的伯瑞替尼,在Ⅰ期临床试验中的整体缓解率也达到了30.5%。

  联合用药方案同样有出色的潜力。一项奥希替尼联合沃利替尼治疗奥希替尼耐药后发生MET扩增的患者临床试验当中,患者的整体缓解率为41%;

  另一项使用奥希替尼联合特泊替尼治疗一线奥希替尼耐药后,同时存在EGFR突变与MET扩增的患者的临床试验当中,患者的整体缓解率可以达到56.5%(经二代测序确诊MET扩增的患者)。

  小汇有话说

  MET这个靶点的新药很多,包括部分已经上市的药物在内,很多新药都在进行临床试验。限于篇幅,在这里我们就不详细列举了,符合下面几种情况之一的患者,都应当关注正在招募的临床试验项目:

  ●MET扩增患者,包括初治的患者、已经接受过前线化疗等治疗的患者,以及接受前线EGFR抑制剂耐药后出现了MET扩增的患者;

  ●MET外显子14跳跃突变的患者,已经接受过前线化疗等治疗;

  ●c-MET过表达的患者,最好是刚确诊、尚未接受过治疗的患者。

  符合以上情况的患者,或者希望了解自己是否符合上述标准的患者,都可以咨询基因药物汇医学部获得帮助,在医学顾问指导下匹配或申请临床试验项目。

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