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非小细胞肺癌免疫治疗耐药后怎么办,这三个方向都有新发展

全球肿瘤医生网2022-11-15肺癌免疫治疗7134

  非小细胞肺癌免疫治疗耐药后怎么办,这三个方向都有新发展

  非小细胞肺癌,是靶向治疗发展最快的癌种之一。临床上,非小细胞肺癌患者最优先考虑的治疗方案即靶向治疗方案,如果没有相关的驱动基因突变,大部分满足条件的患者会转而考虑使用免疫检查点抑制剂,即PD-1/PD-L1抑制剂。

  但对靶向药物耐药的患者,相当一部分可以考虑下一代的靶向治疗药物;对免疫检查点抑制剂耐药的患者,很多情况下,却只能转而考虑化疗。

  好在,近几年,越来越多有潜力的新药或新方案已经在这个适应症上展露头角,既往PD-1/PD-L1耐药的非小细胞肺癌也有了更多新的治疗策略!

  新一代免疫检查点抑制剂

  靶向治疗药物耐药,后续治疗当中选择下一代的靶向治疗药物;同理,免疫治疗药物耐药之后,是否可以选择下一代的免疫治疗药物呢?

  起初,临床上曾经尝试使用其它免疫检查点的药物,例如CTLA-4抑制剂伊匹木单抗等,作为PD-1/PD-L1抑制剂耐药后的方案或联合用药方案,以延长患者获益的时间。不过整体来说,这类方案的疗效很难满足患者的需求。

  现在,更多的新药开始冲击这一领域,为患者带来了新的选择。

  1、伊匹木单抗等CTLA-4抑制剂

  伊匹木单抗(Ipilimumab,Yervoy)又称Y药,这款药物与纳武单抗(Nivolumab,Opdivo,即O药)的双免疫联合用药方案“O+Y”组合,在多类癌症当中取得了非常出色的疗效,已经获批了多个癌种的适应症。

  一些研究也认为,在抗PD-1/PD-L1方案耐药之后,使用免疫检查点抑制剂的联合方案能够继续获得临床益处。伊匹木单抗联合纳武单抗(或派姆单抗)的方案在这部分患者的治疗当中能够取得一些疗效,但整体来说疗效并不理想。部分研究当中,联合方案的疾病控制率在33.3%,但这部分患者的获益时间可以达到8个月、12个月、14个月及16个月之久。

  这是符合免疫治疗的特点的——在一少部分患者当中,免疫治疗可以取得非常持久的疗效,这部分患者也被视为“超级响应者”。

  此外,这一靶点的新药也有不错的表现。根据OncoC4公司2022年4月26日发布的公告,FDA已经授予其研发的新一代抗CTLA-4单克隆抗体药物ONC-392快速通道资格,作为单药治疗方案,用于前线PD-1/PD-L1抑制剂耐药的转移性非小细胞肺癌患者。

  不同于现有的抗CTLA-4药物,ONC-392是一种以独特方式靶向CTLA-4的抗体,可选择性地消除肿瘤浸润性调节性T细胞 (Treg),而不影响外周T细胞中的T细胞活化。换句话说,ONC-392能够在保留CTLA-4对自身免疫性疾病的正常保护功能的同时,增强T细胞抗肿瘤的活性。

  目前Ⅰa/Ⅰb期的PRESERVE-001试验正在验证ONC-392单药方案,以及与PD-1抑制剂的联合方案,治疗晚期实体瘤和非小细胞肺癌的疗效。

  2、AK112等新一代PD-1抑制剂

  就在前几天,AK112刚刚获得了我国国家药品监督管理局(NMPA)授予的突破性疗法称号,用于联合多西他赛治疗既往PD-1/PD-L1抑制剂及含铂化疗耐药的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

  AK112是一款PD-1/VEGF双特异性抗体,不仅能够阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合与作用效果,也能够阻断VEGF与VEGF受体的结合,实现抗血管生成抑制剂的作用效果。换句话说,这款药物同时具备免疫与靶向两类药物的特性,既是PD-1抑制剂,也是靶向药(抗血管生成抑制剂)。

  目前正在进行的Ⅱ期试验(NCT04736823)当中,研究者评估了AK112联合多西他赛,治疗先前接受过铂类化疗及抗PD-1治疗失败的非小细胞肺癌患者的疗效。这个队列的患者的中位随访时间目前为5.9个月,整体缓解率为40.0%,疾病控制率为80.0%;中位无进展生存期为6.6个月,6个月无进展生存率为51.1%。

  新型细胞疗法

  我们已经知道,免疫检查点抑制剂抑制剂的效果就仿佛是“给免疫细胞‘打鸡血’”,发掘它们的潜力。但如果这种“打鸡血”行为已经达不到效果、患者对免疫治疗耐药了,那么还有什么治疗手段呢?

  很简单,就是增加一批新的免疫细胞。

  目前临床上非常热门的新型细胞疗法,包括大家熟知的CAR-T,以及近期发展迅速的TILs、NK、DC等。其中部分细胞疗法已经在PD-1/PD-L1耐药患者的治疗中展现出了不错的潜力。

  1、TILs

  TIL的全称是Tumor Infiltrating Lymphocytes,即肿瘤浸润淋巴细胞,是一类深入肿瘤组织间质中的、具有更强杀伤能力的淋巴细胞,主要类型包括T细胞和NK细胞等。

  在一项收录于Nature Medicine的研究中,总计纳入了20例患者,且均为在接受纳武单抗单药治疗后发生了耐药的非小细胞肺癌患者。

  试验前,研究者预设了17%的安全性范围,也就是说,若因治疗而导致严重不良事件的发生率超过了17%,那么试验会立刻停止。而最终的严重不良事件为12.5%,TILs方案安全“上岸”。

  而在疗效方面,TILs疗法与纳武单抗的联合方案,同样取得了非常出色的结果。在13例病灶可评估的患者当中,3例患者取得了临床完全缓解,完全缓解率高达23%!

  同时,这种缓解也是非常持久的。2例达到完全缓解的患者,至今已经持续了1.5年的无癌生活!

  除此以外,还有11例患者报告了肿瘤负荷的减少,中位值达到35%。

  研究者表示,降低的肿瘤负荷,意味着患者同样可以获得更好的生活质量。同时研究者也分析指出,不论是否达到了临床完全缓解并长期获益,在接受TILs治疗之后,有响应的患者体内都能够检测到比之前更加丰富的T细胞。这些T细胞具备肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的特质,很可能能够为患者后期的治疗提供一些有益的助力。

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  目前已经有国产TILs疗法获得批准开始进行临床试验,多类实体瘤都在招募范围之内。如果大家缺乏标准治疗方案,又希望尝试一些新的治疗手段,可以联系基因药物汇了解TILs疗法的临床试验项目招募详情。

  2、DC疫苗

  树突状细胞又称树突细胞,即dendritic cell(DC)。这是一种哺乳动物特有的免疫细胞,能够调节先天免疫和后天免疫反应。树突细胞最重要的功能,是将处理过的抗原呈递给T细胞,因此属于一种抗原呈递细胞。

  目前临床上已经有很多DC疫苗在临床试验当中发挥力量。在非小细胞肺癌这一适应症上,DC疫苗DCVAC/LuCa的发展最快,缓解率最高可以达到25%;在较大样本的试验当中,目前的整体缓解率也保持在20%以上。

  联合或换用靶向治疗药物

  上述几类方案,从作用机理上来说,都是在患者的“免疫”上下功夫。都说癌症精准治疗是靶向治疗与免疫治疗“两条腿走路”,那么对免疫治疗耐药的患者,有没有可能换用靶向治疗呢?

  临床上确实有这样的成功案例,而且很多时候都依托着基因检测手段与靶向治疗药物的发展。一些原本没有驱动基因突变、因而不得不退而求其次使用免疫治疗的非小细胞肺癌患者,以及一些有驱动基因突变、但还没有可用的药物的患者,随着二代测序(NGS)的问世,以及更多靶点的新药的发展,也得到了使用靶向治疗的机会。

  一位43岁的患者,确诊为肺腺癌,PD-L1表达高达75%,且未检出EGFR及ALK等肺腺癌常用的驱动基因突变。根据常规方案,这位患者接受了卡铂+培美曲塞+派姆单抗治疗。疗效大约持续了1年,很快再次进展,同时还出现了颅内转移病灶。

  二代测序(NGS)的结果还显示患者存在KIF5B-RET融合,因此新药RET抑制剂塞尔帕替尼成为了患者的选择。后续的疗效也非常理想,不仅患者的肺部病灶缩小,而且颅内病灶也消失了。

  另一位肺腺癌患者,癌细胞PD-L1表达为20%~30%,而且肿瘤突变负荷很高,TMB为58.58个突变/Mb。患者拒绝了化疗,首先接受了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的治疗(临床试验),但结果并不理想,治疗2个月后病灶仍在增大。

  好在此时,患者得到了使用新靶点靶向药物的机会。她的二代测序(NGS)检测结果提示了NCOR2-NTRK1融合突变,因此用上了NTRK抑制剂拉罗替尼。疗效非常明显,治疗仅1个月病灶就缩小了30%,至半年时,一部分病灶彻底消失了。

  这些幸存者案例都在提醒着我们,当患者对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的时候,完全可以转而寻找合适的靶向治疗药物。免疫治疗争取的生存期,很可能就能够让患者等到一款合适的靶向治疗药物,成为靶向治疗“特效药”之下的幸运者。

  当然,也有一系列靶向治疗药物,并不依赖基因突变发挥疗效,这些药物通过阻断新血管的生成来阻止癌细胞的增殖与转移。这类靶向VEGF/VEGFR的药物又被称为抗血管生成抑制剂。

  对免疫治疗耐药的患者使用免疫+抗血管的联合方案也是治疗的思路之一,部分研究的结构验证了其疗效。Ⅱ期Lung-MAP试验的子研究S1800A当中,纳入了已经对免疫检查点抑制剂(ICIs)产生了获得性耐药的患者,并为患者提供了派姆单抗(Pembrolizumab,Keytruda)+雷莫芦单抗(Ramucirumab,Cyramza)的治疗方案,对照组则根据患者的各项指标,选择符合当前治疗标准的方案。

  研究共纳入了137例符合适应症的患者。结果显示,接受派姆单抗+雷莫芦单抗治疗的患者,中位总生存期为15.0个月,而对照组的患者,中位总生存期仅有11.6个月!

  小汇有话说

  除了上面提到的这几种以外,还有很多的方案、尤其是新型免疫治疗方案,在PD-1/PD-L1耐药的非小细胞肺癌的治疗中都具有不错的潜力。我们将在后续的直播当中详细讲解这些细胞免疫治疗方案,如果有兴趣,欢迎大家届时预约收听。有疑问的患者,可以咨询基因药物汇医学部获得帮助。

  当然,上述的很多种治疗方案,其实都可以用于一线治疗,延长患者在这个阶段的治疗当中的缓解及获益时间,例如其中的“O+Y”及DC疫苗等等。我们非常期待这些新药、新方案在未来的发展。

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