肉瘤药物帕唑帕尼、trabectedin和eribulin

作者：Robin L..Jones医生皇家马斯登医院肉瘤中心主任

什么是肉瘤？

肉瘤是一种罕见的结缔组织肿瘤，因此肉瘤可以侵袭到我们身体的任何部位。这些肿瘤包括脂肪肉瘤，神经肉瘤，骨肉瘤，肌腱肉瘤，肌肉和皮肤肉瘤。他们占所有成人癌症的大约1%，儿童肿瘤的大约15%的比例。除了，潜在的主要部位和罕见的发生位置的广泛存在，还存在超过80种具有不同的组织学亚型的成分非常混杂的肿瘤。肉瘤是一种癌症。肉瘤—由松质骨，软骨，脂肪，肌肉，血管和组织形成的恶性肿瘤。

其中有3个因素使得肉瘤的治疗非常具有挑战性。因此，对于肉瘤患者来说通过有经验的多学科团队进行施治是非常重要的，该团队需要包括外科医生，病理学家，放射科专家，肿瘤学家，专科护士，物理治疗师和药剂师。

诊断

为了进行确诊，需要进行活组织检视来确认肉瘤的存在和具体的亚型。因为这些肿瘤是非常罕见的和成分混杂的，有经验的病理学家检验活检样品是是至关重要的。最初的诊断性放射测试包括CT扫描和MRI扫描，以确定肉瘤的位置和种类。

治疗

主流的对于局限性肉瘤的治疗包括完全的外科手术联合放疗或者不进行放疗。需要有经验的外科医生进行手术是非常重要的，因为实施不适当地外科手术可能对治疗结果产生影响。

大量的随机临床试验已经证实了术前或术后放疗对于手足部位的肉瘤和胸壁肉瘤受益明显。一项最近的国际性随机临床试验评估了术前放疗在腹膜后肉瘤治疗中的作用。

在特定的肉瘤亚型周，多药剂化疗是治疗管理的重要组成部分；这些亚型包括尤因式肉瘤，骨肉瘤和横纹肌肉瘤。对于这些亚型多药剂化疗的引入和保肢手术在过去40年中成为肿瘤治疗领域伟大的成功事件。

预后

不幸的是，尽管使用最优的治疗方法进行完全外科手术切除，大约50%的中级/高级肉瘤患者发展成为复发/转移性肿瘤。转移扩散通常是通过血管，肺部是出现转移性病灶最常见的位置。

转移性肉瘤患者的预后结果从以往来看通常很差，可选择的治疗方法也很少。然而，最近的数据表明转移性软组织肉瘤患者的中位总生存已经从大约12个月时间提高到目前的18个月。现在对于转移性肉瘤的患者也有了更多的可用的系统治疗选择。

患有生长缓慢的组织学亚型的患者，小体积/无症状的转移病灶的监视是一个选项。外科手术切除在患者具有单独的转移病灶时考虑，特别是病灶处于肺部时。其他局部治疗策略也可以考虑包括放疗，射频消融术和栓塞术。

关于转移病灶的治疗决定会非常复杂，我们再次强调这需要一个有经验的多学科团队。对于大多数转移性肉瘤患者，主要的依靠的治疗方法是全身系统治疗，主要是化疗。

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靶向治疗

靶向治疗药物在叫做胃肠间质肿瘤（GIST）的软组织肉瘤亚型中被引进使用，这已经成为靶向治疗用于实体肿瘤的范例。大多数胃肠间质肿瘤（GIST）具有KIT和PDGFRA基因突变特征。由于这些酪氨酸激酶抑制剂的引入，转移性胃肠间质肿瘤（GIST）患者的预后得到了很大改观。

另外，伊马替尼已经被批准作为高风险肿瘤切除术后治疗用药。伊马替尼也已经在治疗其他肉瘤亚型(叫做皮肤纤维肉瘤隆突（DFSP）)中成功使用。

阿霉素可以单独使用或联合异环磷酰胺使用仍然是标准的一线治疗转移性软组织肉瘤的方案。在过去几年中，有3个国际III期临床试验的结果已经发表或公布。

第一项临床试验随机选择患者接受阿霉素或者阿霉素和异环磷酰胺治疗。这项临床试验报告在双臂的总生存率上没有什么不同，但是联合治疗的患者具有明显延长的无进展生存和明显高的响应率。

第二项临床试验随机选择患者接受阿霉素和异环磷酰胺类似物（palifosfamide）或者阿霉素加安慰剂治疗。这一临床试验显示该双臂的试验结果没有显著不同。第三项临床试验随机让患者接受单剂阿霉素或者吉西他滨/ 多西紫杉醇。在这两臂间，没有观察到显著的结果差异。

此外，一项随机临床试验对比了吉西他滨/多西他赛和吉西他滨单药，建立起有效的特别是治疗平滑肌肉瘤和未分化的多形态肉瘤的有效的抢救时间表。

2007年，海洋来源化合物，trabectedin在欧盟被批准使用，该审批是基于一项随机II期临床试验对该药物进行的两个不同的时间表的结果。随后，一项III期临床试验显示晚期/转移性脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者随机接受trabectedin或氮烯唑胺（患者在入组之前接受过惠环类抗肿瘤药物和其他一种抗肿瘤治疗）。

该临床试验显示患者接受trabectedin相比接受氮烯唑胺表现出显著地更长的无进展生存期。这导致2015年11月美国食品药品监督管理局批准了trabectedin的使用。

口服酪氨酸激酶抑制剂帕唑替尼已经被批准，该审批是基于一项软组织肉瘤患者接受帕唑替尼或安慰剂的随机临床试验的结果。该临床试验表明帕唑替尼组在无进展生存方面具有明显的提高，但是在总生存方面没有明显的差别。

2016年，海洋提取物微管抑制剂eribulin被美国食品药品监督管理局批准用来治疗晚期脂肪肉瘤。该审批基于一项III期晚期/转移性脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者接受eribulin或dacrabzine治疗的随机临床试验。该临床试验显示eribulin臂相比dacarbzaine臂具有显著延长的总生存时间。

结论

总之，肉瘤是一组罕见的成分混杂的癌症，在治疗和药物开发方面面临着巨大的挑战。在胃肠间质肿瘤（GIST）治疗上引入酪氨酸激酶，在靶向治疗实体肿瘤方面已经是一个范例。

另外，在过去几年中，一些新的全身治疗药剂已经加入到可用的治疗晚期肉瘤的选择之中，包括帕唑帕尼，trabectedin和eribulin。随着更广泛的临床研究人员和基础科学家开展的国际合作，不断推动了这些成分混合癌症治疗方法的进步。

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