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第四代肺癌靶向新药EAI045欧美即将上市

来源:全球肿瘤医生网2016-08-24 14:04

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 肿瘤靶向药物是目前治疗肿瘤的最先进的方式之一。靶向药物发展也很快(因为有耐药性),特罗凯、易瑞沙、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药。第二代EGFR-TKI靶向药有两种,一种是已经上市的阿法替尼,另一种叫达克替尼。第二代的靶向药也是作用在EGFR基因上的。第三代EGFR-TKI靶向药包括AZD9291,HM61713。


靶向药更新换代很快,第一代靶向药主要有:易瑞沙、凯美纳、特罗凯(插播一个好消息:国家有关部门宣布,前面两个药通过国家出面谈判,从下个月开始要降价一半以上了,喜大普奔!)

吃了以上第一代靶向药的患者,平均一年左右就会发生耐药,发生耐药的患者,其中50%左右的病人,都是由于在EGFR这个基因上又产生了一个新的突变,T790M,针对这个突变,目前欧美已经上市了一款“神药”:AZD9291,又能明显延长生存期差不多一年左右。目前这个药物,国内也有很多类似的产品正在研究,估计这一两年就能上市。

但是,问题来了,不少病友吃了AZD9291,差不多一年多,又耐药了,这可怎么办!!!

自然,逻辑还是一样的,大部分患者是因为EGFR这个基因又产生了更可怕的突变:C797S;但是人类怎么能轻易服输呢,面对变化多端的癌细胞,我们要不断开发新药呀。

最近,世界学术杂志《nature》发表了一篇重磅文章,宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药,如果成功上市,应该算第四代靶向药了。

这个神药,长什么样,疗效如何?

1、神药长这样,叫做EAI045

2、EAI045和爱必妥联合:小鼠模型中,有效率接近80%

1.用于一代药物耐药,有T790M突变的病人对于这类病人,上文已经提到,已经有神药AZD9291可以吃了,但这个新药和爱必妥连用,似乎也挺好,在小鼠模型中,有效率高达80%左右(图中红色的就是两药联合的病鼠,柱子朝下就代表肿瘤缩小,纵坐标的数字代表肿瘤缩小的比例)。
2. 用于吃AZD9291耐药,有C797S突变的病人 
已经有AZD9291了,很多病人并不关心上面两张图,但这张图一定得好好看:这是吃了AZD9291耐药的病人,如果有C797S突变,这个新药和爱必妥连用,在小鼠模型中,有效率高达80%(5只老鼠,4只有效)。
让我们一起期待,这个药物进一步优化,早日上临床试验,早日惠及患者朋友吧!

扩展阅读DISCOVERY第四代新药EAI045诞生背后的故事

云彩红教授
《nature》论文 Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant-selective allosteric inhibitors 主要作者之一;北京大学基础医学院教授、“973”项目专家。

云彩红:很多药物的有效成分都是小分子化合物,“这些小分子化合物就好比一把‘钥匙’,可以用来打开与之匹配的一把‘锁’;这把‘锁’就是药物分子直接作用的对象,它通常是与疾病治疗密切相关的某 种蛋白分子,我们称之为药物作用的靶点”。

问:怎样才能打造出这样一把“钥匙”呢?亦即这些具有药效的小分子化合物是怎样被发明出来的呢?

云彩红:原理其实很简单,当不知道什么样的钥匙可以打开锁的时候,我们其实可以把所有可能存在的钥匙都造出来逐一尝试,看哪一把钥匙能打开这把锁。
药物研发中实际采用的方法被叫作 “高通量筛选”。高通量筛选需要规模巨大的化合物库,这种化合物库往往包含数以百万计化学结构各异的小分子化合物;还需要能实现快速、可批量测试、高度自 动化的设备,因此不仅需要巨额的经费、专门的设备,还需要耗费大量的时间。

问:即使高通量筛选能找到这样一把“钥匙”,也无法保证这把“钥匙”是完美的。容易出现两个问题:一个是“钥匙”虽然勉强能打开“锁”,但 药效不佳;另一个是,这把钥匙不仅能打开要打开的“锁”,也能错误地打开其他不应该被打开的“锁”。

云彩红:鉴于此,结构药理学与基于三维结构的药物设计应运而生。
结构药理学通过测定“锁”,即药物作用靶点的三维结构或者它与“钥匙”药物分子复合物的三维结构,主要需要解决以下三个方面的问题。
是测定靶点结构以搞清楚“锁”的精细构造,进而根据“锁孔”的内部结构有目的地打造一把可以与“锁孔”匹配的“钥匙”,这正是基于三维结构的合理药物设计。
是当已经找到一把初步可用的“钥匙”,即备选的活性化合物的时候,通过测定它与“锁”即靶点结合所形成的复合 物的三维结构,可以阐明这把“钥匙”与“锁”作用的确切原理。比如化合物结合在靶点的什么位置,通过哪些化学基团与靶点相互作用等。通过这些分析可以知道 具体是“钥匙”的哪些部位在与“锁孔”相互作用,而哪些部位与“钥匙”和“锁孔”的相互作用无关。

1、是如果现有“钥匙”不够完美,那么通过对“锁”“钥”复合物的精确三维结构分析,可直观、明确地知道这把“钥 匙”的哪些部位应该做什么修改,才能更好地匹配这把“锁”;以及在保证“钥匙”能开“锁”的前提下优化“钥匙”的其他性质,比如把“钥匙”非重要部位进行 删除或改造,使钥匙更经济、美观和方便,这就是对药物化学结构的精准定向设计。


 云彩红:在新型异位抑制剂EAI045的研发过程中,结构药理学研究再次起到了空前重要的作用。事实上这是一个由结构生物学家与化学家共同主导,结合细胞生物学和动物模型工作所取得的成果。

 来源:中国科学报(版权归原作者所有)

 来源|生物谷

 

 

 

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