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Cancer Research:卵巢癌发病机制研究获新进展

编辑:全球肿瘤医生网2017-08-07 10:32

 

Cancer Research:卵巢癌发病机制研究获新进展

近日,中国科学院昆明动物研究所肿瘤干细胞生物学学科组与四川大学合作,研究发现 HUWE1 通过泛素化降解 H1.3 维持卵巢癌的发生发展,揭示 HUWE1 功能调节极有可能是药物治疗的潜在靶标,为卵巢癌的发病机制和临床治疗提供了新的研究方向,该研究成果发表在 Cancer Research 上。
 
卵巢癌是造成女性死亡的第五大肿瘤。由于其发病位置的隐蔽性,以及缺乏有效的早期检测指标,导致卵巢癌致死率居于所有妇科肿瘤之首,对女性生命造成严重威胁。最新研究数据表明,恶性程度高的卵巢癌病人五年生存率甚至低于30%。然而到目前为止,卵巢癌的发病机理尚未完全清楚,因此对卵巢癌发生和发展的分子机制进行更深入的研究极有必要。
 
泛素介导的蛋白质降解对于肿瘤的发生发展至关重要,且 HECT E3 泛素连接酶越来越成为肿瘤治疗的靶点。HUWE1 是一种3’末端含 HECT 结构域的 E3 泛素化连接酶,分子量为482kDa。HUWE1 通过调节其底物的稳定性,控制着细胞内大量与肿瘤发生密切相关的生物学过程,例如 DNA 损伤修复、细胞增殖、凋亡、分化以及细胞内稳态等。目前关于 HUWE1 是抑癌基因还是原癌基因仍存在很大争议,这可能取决于肿瘤类型。据报道在大约70%的卵巢癌中 HUWE1 表达上调,但具体作用不明。
 
昆明动物所和四川大学研究人员发现,HUWE1 敲除抑制正常卵巢上皮细胞的恶性转化,但并不影响细胞存活和凋亡;此外在肿瘤形成后敲除 HUWE1,肿瘤生长受到明显抑制。在 HUWE1 功能缺失的细胞中,组蛋白 H1.3 表达升高,同时 H19 表达受到抑制。在细胞中沉默 H19 可模拟 HUWE1 敲除出现的表型,若同时敲降组蛋白 H1.3 能够在一定程度上援救H19的表达以及 HUWE1 敲除出现的表型。在人卵巢癌细胞中诱导敲降 HUWE1,能够重复在小鼠实验中得到的结论。在机制上,研究人员发现 HUWE1 可结合并且泛素化组蛋白 H1.3,并导致 H1.3 被蛋白酶体降解。这些结果证明了 HUWE1 是维持卵巢癌发生和发展必需的。
原始出处:
Shu Zhang,Fangdong Zou,Xudong Zhao,et al.Huwe1 sustains normal ovarian epithelial cell transformation and tumor growth through the histone H1.3-H19 cascade.Cancer Research.

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