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免疫疗法治疗肿瘤真的靠谱吗?史上最全深度剖析一(2017更新版)

来源:全球肿瘤医生网2017-08-09 17:59

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 免疫检查点抑制剂概述及进展

当免疫系统出现问题时,癌症细胞就可能逃脱免疫的杀伤。免疫检查点就是在“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞,但却没啥反应,变成“围观吃瓜警察”。这是因为癌细胞很聪明,它们能给免疫细胞发送各种信号,来抑制免疫细胞的活性。

科学家发现,只要抑制免疫检查点起作用就可以松开拦截,从而激发免疫系统恢复原有的抗癌能力。通俗的说,就是帮助已经识别癌细胞,但处在“吃瓜群众”状态的免疫细胞,重获战斗力。

目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种,按照上市时间,分别是CTLA-4抑制剂,PD-1抑制剂,和PD-L1抑制剂。本文对目前已经上市或者在临床研究的免疫检查点抗体药做一个简单的小结。

免疫检查点药物分为两大类,一类是以PD1为代表的抑制剂,一类是激活剂,激活剂目前还处于临床研究阶段。

CTLA-4抗体

CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4),又名CD152,由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质,表达于活化的CD4+和CD8+T细胞,与T细胞表面的协同刺激分子受体(CD28)具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员,二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。

CTLA-4的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞(Treg)。CTLA-4能够中止激活的T细胞的反应(TCR)以及介导Treg的抑制功能。

目前的研究表明CTLA-4抑制T细胞的反应主要是通过两种途径

一是通过与CD28竞争性的结合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞内结构域部分从而降低TCR和CD28的信号。

另一种是降低CD80和CD86在抗原呈递细胞(APC)的表达水平或者通过转胞吞作用将它们从APC移除,这样就减少了CD28参与进行T细胞激活。

此外,CTLA-4还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达,从而导致TCR的抑制。CTLA-4抗体通过结合CTLA-4来减少Treg,激活TCR。

通俗的说,CTLA-4负责树突状细胞和T细胞之间的联结。

目前获批上市的CTLA-4抗体只有BMS的Ipilimumab(商品名Yervoy,2011年获FDA批准用于治疗黑色素瘤)。Tremelimumab最早由Pfizer开发,目前是Medimmune在研究,不过由于临床表现不佳,并没有获批治疗任何癌症。

伊匹单抗(Ipilimumab)

• 获批时间:2011年3月25日

• 靶点:细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)

• 适应症:无法切除的或转移性黑色素瘤

• 用量:一次3mg/kg,每3周1次,共4次

• 配制与贮存:将本药注射液以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释至最终浓度为1-2mg/ml。2-8℃避光保存,不得冷冻。

• 使用方法:静脉滴注时间为90分钟。

PD-1/L1抗体

PD-1(Programmed death-1)是表达在T细胞表面的另一种重要的免疫抑制跨膜蛋白,为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。PD-1有两个配体,PD-L1(又叫CD274或B7-H1)和PD-L2(又叫CD273或B7-DC)。

PD-L1比PD-L2表达更为广谱,主要在造血和非造血细胞(包括上皮细胞、血管上皮细胞、基质细胞等)中,由促炎症细胞因子诱导表达。在肿瘤的微环境中,肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2。这两个配体与PD-1的结合会导致PD-1的胞内结构域的酪氨酸磷酸化,并招募酪氨酸磷酸酶SHP-2,从而减少TCR信号通路的磷酸化,降低了TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因子的生成,因此PD-1通路的抑制会加速和加强自身免疫。

通俗的说,PD-1/PD-L1负责T细胞和肿瘤细胞之间的联结。

PD-1/PD-L1抗体的作用机制

在上图中有三种细胞,紫色的树突状细胞,灰色的T细胞和橘色的肿瘤细胞。其中树突状细胞和T细胞都是人体免疫系统里的主要成分,树突状细胞负责信息传递,T细胞负责杀伤癌细胞。 在树突状细胞的表面有PD-L1蛋白,它和T细胞表面的PD-1结合后就会告诉T细胞 这是自身细胞,不要攻击。而肿瘤细胞的聪明之处在于,它能够借助自身的PD-L1与免疫细胞的PD-1结合,告诉免疫细胞,体内已经没有癌细胞了,从而欺骗免疫系统,抑制识别攻击癌细胞的免疫系统,继续在体内横行霸道,这称为免疫刹车机制。

目前批准上市的PD-1抗体有默克(Merck)的Pembrolizumab、百时美施贵宝(BMS)的Nivolumab。批准上市的PD-L1抗体目前有罗氏/基因泰克的Atezolizumab、阿斯利康的Durvalumab和EMDserono/Pfizer的Avelumab。其他在临床研究的包括BMS的BMS936559,国产PD-1抗体恒瑞SHR-1210,百济神州的BGB-A317,泰州君实的JS001。

帕姆单抗(Pembrolizumab)

• 获批时间:2014年9月4日

• 靶点:程序性死亡蛋白-1(PD-1)

• 适应症:

1. 无法切除的或转移性黑素瘤。(用量:一次2mg/kg,每3周1次,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性)

2. 转移性非小细胞肺癌(NSCLC):

① 肿瘤高表达程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)且无表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变的转移性NSCLC的一线治疗。

② 先前使用含铂类药化疗时或化疗后疾病进展且肿瘤表达PD-L1的转移性NSCLC。

③ 与培美曲塞和卡铂合用于NSCLC。

(用量:一次200mg,每3周1次,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。未出现疾病进展的患者最多使用24个月)

3.先前使用含铂类药化疗时或化疗后疾病进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌。(用量同2)

4. 晚期Merkel细胞癌。(用量:一次2mg/kg,每3周1次,最多使用2年或直至完全反应或疾病进展或出现无法耐受的毒性)

5. 成年和儿童患者治疗难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL),或经3种或以上疗法治疗后复发的cHL。(用量:成人推荐剂量为一次200mg,儿童推荐剂量为一次2mg/kg(最大剂量200mg),每3周1次,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。未出现疾病进展的患者最多使用24个月)

• 配制与贮存:本药粉针剂50mg以注射用水2.3ml溶解,将复溶后的药液或本药注射液以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释,终浓度为1-10mg/ml。

本药粉针剂经复溶、稀释后的溶液和本药注射液经稀释后的溶液在室温条件下保存不得超过6小时(包括复溶和稀释后的存放时间及滴注时间),2-8℃条件下保存不得超过24小时(低温下保存后,应待药液恢复至室温后再使用),且不得冷冻。

• 使用方法:静脉滴注30分钟。

纳武单抗(Nivolumab)

• 获批时间:2015年6月22日

• 靶点:程序性死亡蛋白-1(PD-1)

• 适应症:

1. 单用于治疗BRAF V600野生型或BRAF V600突变阳性的无法切除的或转移性黑素瘤。(用量:一次240mg,每2周1次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。)

2. 与易普利单抗联用于治疗无法切除的或转移性黑素瘤。(用量:本药一次1mg/kg,随后于同一日给予易普利单抗,每3周1次,共4剂。随后单用本药一次240mg,每2周1次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。)

3. 先前接受含铂类化疗药治疗时或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌(用量:一次240mg,每2周1次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性)

4. 治疗先前接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌(用量同3)

5. 治疗先前接受含铂类化疗药治疗时或治疗后疾病进展或先前接受含铂类化疗药新辅助治疗或辅助治疗12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。(用量同3)

6. 自体造血干细胞移植(HSCT)后或移植后接受贝伦妥单抗-维多汀治疗后疾病复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤。(用量:一次3mg/kg,每2周1次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性)

7. 治疗先前接受含铂类化疗药治疗时或治疗后疾病进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌。(用量同6)

8. 单用或与易普利单抗联用于治疗先前接受至少一种含铂类化疗方案治疗后疾病进展的小细胞肺癌。(单用:一次3mg/kg,每2周1次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。联用:本药一次1mg/kg,联用易普利单抗,每3周1次,共4剂。随后单用本药一次3mg/kg,每2周1次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。)

• 配制与贮存:本药注射液应以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释,使其最终浓度为1-10mg/ml。稀释后的药液在室温下保存不得超过4小时(包括滴注时间),在2-8℃条件下保存不得超过24小时。

• 使用方法:静脉滴注时间为60分钟。

阿特珠单抗(Atezolizumab)

• 获批时间:2016年5月18日

• 靶点:程序性死亡蛋白-1及其配体(PD-1/PD-L1)

• 适应症:

1、含铂类药化疗期间或化疗后疾病进展,或含铂类药化疗的新辅助治疗或辅助治疗的12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。或用于不适用含顺铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌。(用量:一次1200mg,每3周1次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性)

2、含铂类药化疗期间或化疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌(用量同1)

• 配制与贮存:本药注射液20ml仅以0.9%氯化钠注射液250ml稀释。若稀释后的药液未立即使用,可于室温条件下保存不超过6小时(包括保存放置时间和滴注时间),或于2-8℃冷藏条件下保存不超过24小时,保存期间均不得冷冻或振摇。

• 使用方法:①首剂滴注时间为60分钟,若首剂滴注耐受,则后续滴注时间可改为30分钟。②本药不得静脉注射(包括静脉弹丸式注射)。

阿维单抗(Avelumab)

• 获批时间:2017年3月23日

• 靶点:程序性死亡蛋白-1(PD-1)

• 适应症:

1、转移性Merkel细胞癌

2、局部晚期或转移性尿路上皮癌

• 用量:推荐剂量为一次10mg/kg,每2周1次,持续用药至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

• 配制与贮存:以0.9%或0.45%氯化钠注射液250ml稀释。稀释后的药液于室温(25℃)下保存不超过4小时,于2-8℃下保存不超过24小时。若冷藏保存,使用前应放置至室温。

• 使用方法:静脉滴注时间为60分钟。

Durvalumab

• 获批时间:2017年5月1日

• 靶点:程序性死亡蛋白-1(PD-1)

• 适应症:含铂类药化疗期间或化疗后疾病进展,或含铂类药化疗的新辅助治疗或辅助治疗的12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

• 用量:推荐剂量为一次10mg/kg,每2周1次,持续用药至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

• 配制与贮存:以0.9%或0.45%氯化钠注射液250ml稀释至终浓度为1mg/ml-15mg/ml。稀释后的药液于室温(25℃)下保存不超过4小时,于2-8℃下保存不超过24小时。不得冷冻;不得振摇。

• 使用方法:静脉滴注时间为60分钟以上。

LAG-3抗体

LAG-3(Lymphocyte Activation Gene-3)(CD223)和CD4是同源蛋白,但是以更高的亲和力与主要组织相容性复合体Ⅱ类分子(MHCⅡ)结合,主要表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK)和浆细胞样树突状细胞,并负调控T细胞功能。

研究表明LAG-3选择性地上调Treg表面的CD4,因此LAG-3抗体在体内可降低Treg活性,抑制或敲除LAG-3会解除Treg对T细胞的抑制功能。另外,在缺少CD4+T细胞的情况下,LAG-3抗体能够增加CD8+T细胞的功能。T细胞失能或者耗竭时会表达多种免疫检查点分子,在慢性感染模型及自身抗原识别模型中LAG-3和PD-1通常都有共表达现象。协调抑制LAG-3及PD-1能够增强免疫应答,因此目前关于LAG-3抗体的临床试验都是单独或者与PD-1联用来观察效果。

目前主要有以下几家公司进行LAG-3的临床试验:BMS的BMS986016,Regeneron/Sanofi合作的REGN3767,Novartis的LAG525。

TIM-3抗体

TIM-3是TIM家族的一个受体蛋白,在T细胞、Treg细胞、先天免疫细胞(树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞)表面表达。TIM-3有多种配体。和其他免疫检查点分子不同的是,TIM-3并非在所有T细胞激活后得以上调,仅在CD4+辅助 T 细胞 1(Th1)和 CD8+细胞毒性 T 细胞中上调,参与协同抑制作用。在由其配体激活后,TIM-3 会抑制效应 T 细胞的活性,并引起外周耐受。TIM-3 对 T 细胞在肿瘤中的损耗起着关键作用。TIM-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物的T细胞中高表达。在独立实验中,当抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。

目前在临床试验的TIM-3抗体仅查到Tesaro的TSR-022(用于单独或者和PD-1抗体联用治疗晚期或转移性实体瘤)和诺华的MBG-453(用于单独或者和PD-1抗体PDR001联用治疗晚期恶性肿瘤)。

TIGIT抗体

TIGIT(T cell immunoglobulin and ITIM domain protein)是含Ig及ITIM结构域的T细胞和NK细胞共有的抑制性受体,是Ⅰ型跨膜蛋白,包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴样磷酸化片段。TIGIT和CD226竞争结合配体CD155和CD113。体外阻断TIGIT后能增强NK和T细胞的活化水平,并且也能增加细胞因子的分泌;不同小鼠肿瘤模型中,TIGIT在NK和T细胞上表达显著上调。

目前在临床研究的TIGIT抗体主要是Genentech的MTIG7192A,单独或者和PD-L1抗体Atezolizumab联用治疗晚期或者转移性肿瘤。

VISTA抗体

VISTA(V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation)属于免疫球蛋白家族,胞外结构域和PD-L1同源。人源的VISTA主要表达在CD4+细胞、CD8+T细胞、CD11b+ 亚群的单核细胞、淋巴细胞、骨髓细胞、树突细胞亚群和中性粒细胞。目前VISTA的细胞表面受体尚不清楚。VISTA对于抗原呈递细胞和T细胞有抑制作用。

目前在临床阶段的VISTA抗体是强生的JNJ-61610588。

未完待续

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