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《科学》多篇论文实锤:免疫疗法效果如何?先问问你的肠道菌群!

 2018-10-19 02:14:55编辑:全球肿瘤医生网

1月5日,2018年新年第一周,《Science》杂志报道三篇惊人的医学发现,研究人员通过对接受过PD-1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析,证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。最新的一篇文章更是指出,肠道微生物也对转移性黑色素瘤患者PD-1抑制剂治疗效果存在影响。 

《科学》杂志再次将肠道微生物推上封面。一方面,研究结果着实重磅,指导意义确实重大,不仅让我们对肠道微生物有了更加颠覆的认识,坐实人体共生微生物对癌症免疫治疗的重大影响,而且有望将肿瘤免疫治疗再上一个台阶(据说有科学家正在研究可以增强肿瘤免疫治疗效果的“便便胶囊”)。


《科学》杂志封面
《科学》杂志的这期封面,必将镌刻在肠道菌群研究的历史上,也将镌刻在肿瘤治疗的历史上。

其实,这已经是《科学》杂志发表的第五篇肠道微生物影响肿瘤免疫治疗研究文章。这五篇重磅连起来,几乎可以说是坐实了人类最有希望攻克癌症的免疫疗法,患者响不响应,效果怎么样,还要看肠道微生物的“脸色”。

已获批的PD-1免疫疗法药物在临床上只对35%黑色素瘤患者有明显效果,因此这种疗法的改善空间仍然很大。

芝加哥大学研究学者在他们的最新发表文章中陈述,共生微生物与转移性黑色素瘤患者的抗- PD-1疗效关系很大,16名对治疗有反应的患者体内的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、产气科林斯菌(Collinsella aerofaciens)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)比其他26名患者更为活跃。

从现象中,研究人员推测,特定的肠道细菌似乎增强了T细胞进入肿瘤微环境的能力和癌细胞杀伤力,从而使机体对免疫治疗产生持久且旺盛的反应。

这项研究是2015年Gajewski实验室发表的首篇“特定肠道细菌可提高免疫疗法效力”的进一步补充。在2015年文章中,研究人员发现结合口服双歧杆菌的小鼠抗PD-L1治疗效果显著。



如今,这篇文章的研究重点是人类:38名接受nivolumab或 pembrolizumab(抗-PD-1相关药物)检查点抑制剂和4名接受ipilimumab(抗-CTLA4相关药物)治疗的转移性黑色素瘤患者。

在此之前研究人员一直认为微生物可能只是次要因素,癌细胞阻挠免疫系统工作应该是一个多重效应,但是在这项最新研究中,研究发现肠道菌群是预测患者免疫反应的重要指标。

研究者们将注意力集中在了8种“有益”细菌和2种“有害”细菌。有益细菌在对治疗有反应的患者身上更为常见,反之,有害细菌是对疗效无应答的患者肠道中的优势菌。

考虑到细菌宿主的个体差异,研究人员联合使用16S rRNA测序、宏基因组测序和Q-PCR三种不同方法确定了微生物的基因序列。有益细菌比率较高的患者都显现出了较好的临床反应,即肿瘤体积明显缩小。


在1月5日出版的《Science》杂志中,除了芝加哥大学的这篇文章以外,还有另外两篇也报道了不同肠道细菌对免疫治疗的促进作用,法国Gustave Roussy 癌症学院的文章鉴定出Akkermansia muciniphila(Akk菌)是一种有抗肿瘤效果的“益生菌”;德克萨斯MD安德森癌症中心的文章论证了Faecalibacterium和Clostridiales两种菌对抗-PD-1免疫疗法的积极影响。

这两篇研究结果,相同的是研究人员都证实了免疫治疗有效和无效患者肠道微生物间的显著差异;而不同之处在于响应免疫治疗所涉及的具体菌种上,前者突出为Akk菌(Akkermansia muciniphila)、希拉肠球菌(E.hirae);后者则主要为Faecalibacterium和Clostridiales

毕竟患者的地理位置和饮食习惯不一样,鉴别出不一样的菌群丰度是正常的,这或许都是接下来的研究内容,不过可以确定的一点是,方向没有错!

这一发现提高了检测患者粪便标本的可能性,以确定更有可能从PD-1抑制剂治疗中获益的患者!
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