新闻｜美国参议院麦凯恩患恶性脑瘤离世，这些新疗法大家需要知道

2018年8月27日，美国国家癌症研究院（NCI）正式发布美国参议员约翰麦凯恩去世的声明。

脑瘤究竟有多可怕？

2017年7月，美国参议员约翰麦凯恩宣布自己罹患脑瘤，并且是侵略性极强的胶质瘤。近年来，胶质瘤已经使数位名人相继离世，也因此越来越多的被大家熟知。除了麦凯恩，2009年，美国参议员肯尼迪，2015年前副总统乔拜登的儿子博比登以及2018年三月刚刚去世的李敖，都是因为这种恶性程度很高脑瘤去世。

脑瘤分为多种，最常见的为高级胶质瘤，包括：成年胶质母细胞瘤，美国亚利桑那州参议院的约翰·麦凯恩罹患的就是这种脑癌; 间变性少突胶质细胞瘤；儿童胶质母细胞瘤; 和称为弥漫性内分泌神经胶质瘤的儿科肿瘤。

五年生存率分别为：少突胶质细胞瘤60%，成人和儿科成胶质细胞瘤约占10％，而DIPG（脑干肿瘤）几乎为0。而从李敖透露的信息来看，他得的应该是脑干胶质瘤（Brainstem glioma），一种主要出现在儿童和青少年中的罕见难治肿瘤。

胶质母细胞瘤在2015年夺去了超过15,000人的生命。

这种恶性肿瘤接受传统的治疗后生存期通常为一年左右，并且复发几率将近100%。

脑瘤患者在治疗过程中容易出现对传统治疗的抵抗，迫切需要新的治疗方式。

脑瘤患者的新希望--脊髓灰质炎病毒！

医学人员正在检查脊髓灰质炎病毒是否能够杀死脑瘤的恶性细胞，并激活病人的免疫系统来对抗癌症。根据美国脑肿瘤协会的数据，它是全国四个使用口服疫苗对抗肿瘤的地点之一，其他研究地点包括北卡罗来纳州的杜克大学，麻省总医院和加州大学旧金山分校。

什么是癌症的溶瘤病毒治疗？

溶瘤病毒。这种疗法发展至今已有数十年，但道路一直颇为坎坷。科学家将经过改造的病毒注射到人体内，以激活T细胞为主导的免疫反应，从而杀死癌细胞。而这正是攻破胶质母细胞瘤的关键所在。

溶瘤病毒指的是一类能够有效感染并消灭癌细胞的病毒。由于病毒的特性，这种疗法既可以系统施用，也可以局部施用，对原发和转移性肿瘤进行治疗。当癌细胞在病毒的感染下破裂死亡时，新生成的病毒颗粒会被释放，进一步感染周围的癌细胞。从机理上看，它不仅能对肿瘤进行直接杀伤，还有望刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果。

病毒疗法在很多年前出现时，在用活的，弱化的病毒免疫后发生自发性肿瘤缓解。已有研究使用病毒疗法治疗肺癌和黑色素瘤，2016年、美国食品和药物管理局（FDA）已批准用于黑素瘤的病毒疗法。

杜克大学Matthias Gromeier博士持有他开发的修改的脊髓灰质炎病毒样本，用于攻击胶质母细胞瘤脑肿瘤细胞

为什么使用病毒来治疗这种脑癌？

脑癌是罕见的，成胶质细胞瘤预后很差，大多数患者在诊断后约14个月死亡。这是因为它传统治疗如手术，放疗和化疗有很强的抗力。

而使用活的由实验室减弱的脊髓灰质炎病毒，脊髓灰质炎病毒的致病部分被取出并替换为无害的部分。该病毒被进一步修改，包含刺激人体免疫系统的成分来对癌细胞进行反击。

胶质母细胞瘤患者通常具有免疫系统受损，通过在病毒中插入一个新的区段，能刺激强烈的免疫系统反应将细胞吸引到癌症中进行攻击。

来自胶质母细胞瘤的癌细胞具有与非癌性脑细胞不同，因此，基因工程脊髓灰质炎病毒有能力靶向癌细胞，感染和控制细胞，并激活自身独特的免疫系统发起攻击，并保证正常细胞不受损害。

2013年8月8日由杜克大学提供的照片显示，Matthias Gromeier博士在他位于北卡罗来纳州达勒姆的Duke实验室

为什么要使用脊髓灰质炎病毒？

人类病毒是独特的，与人类免疫系统共同进化，教会它识别并杀死感染的和异常的细胞。与其他病毒相比，脊髓灰质炎病毒的RNA体积较大（RNA是一种遗传成分），因此研究人员可以在遗传操作中发挥其作用。它与人类其他病毒如水痘不同，其寿命也有限。因此，它有可能用于治疗许多不同种类的癌症。

杜克大学的研究人员发现，使用脊髓灰质炎病毒进行溶瘤病毒治疗的脑癌患者的存活率为3年左右，约为21％。

该疗法通过特殊导管在大脑肿瘤部位局部给予。这使得病毒更多地“接种”到肿瘤细胞中，而不是遍布整个身体。许多患者能够很好地耐受脊髓灰质炎病毒治疗，但有些患者出现副作用，如癫痫发作，头痛和言语障碍。研究人员正在极力解决剂量问题并最大限度地减少并发症。

脊髓灰质炎病毒治疗仍处于临床试验阶段，尚未获批。

溶瘤病毒惊艳的临床数据！

近日，美国杜克大学癌症研究所的科学家们使用脊髓灰质炎病毒（PVSRIPO），显著延长了脑胶质母细胞瘤患者的生命的重磅研究发表在医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的研究引起医学界广泛关注。

研究人员在一项1期临床试验中，总共招募了61名患者，并在他们的头骨上设置了导管，让病毒得以直接进入大脑，攻击肿瘤。CD155在胶质母细胞瘤中有高度表达，而这种经过处理的病毒能针对表达CD155的肿瘤细胞，选择性地入侵并进行复制，最终导致肿瘤细胞的裂解。

试验结果

治疗组的中位生存期是12.5个月，与11.3个月的历史数据相差无几；
在2年这个时间节点上，治疗组的生存率是21%，已经比历史数据（14%）高出50%；
在3年这个节点，治疗组的生存率同样为21%，而历史数据仅为4%。这意味，经过病毒的治疗后，这个生存率猛增5倍！

溶瘤病毒创造恶性脑瘤完全缓解的治疗奇迹！

截止2018年3月20日，8名患者对治疗产生治疗应答，2名患者的脑胶质瘤病灶完全消失，达到了完全缓解！

▲患者脑部肿瘤的缩小清晰可见（图片来源：《NEJM》）

这位患者，经过PVSRIPO溶瘤病毒治疗7个月后，病情复发后使用洛莫司汀治疗，经过12个月的洛莫司汀治疗后，病人的病灶完全消失并保持了20个月的无病状态，并且在PVSRIPO溶瘤病毒治疗发生出血后57.5个月仍然存活。

真实案例

20岁出头的斯蒂芬妮·利普斯科姆（StephanieLipscomb）是一名脑胶质瘤复发患者，几乎已“无药可治”，仅剩几个月的生命。幸运的是，她成为了首名接受这项试验性病毒治疗的患者。在接受治疗后，她大脑里的肿瘤不断缩小。在2014年，肿瘤竟彻底消失了。这个“奇迹”经美国CBS电视台栏目《60分钟》报道后，震惊全美。

对此，一名研究者感慨：“我研究脑肿瘤已经50年了，从来没见过这么好的成果。”

不过，该研究的另一名作者指出：“与许多免疫疗法相似，一些患者并不会得到缓解。但一旦患者出现缓解，就可能存活很久。”

据悉，研究人员们计划在2期临床试验中，将这款病毒疗法与现有的化疗相结合，治疗复发性胶质母细胞瘤。目前，患者招募已经启动。我们期待这款疗法能早日上市造福患者！

恶性胶质瘤的治疗进展有哪些？

胶质瘤是很难无进展生存的。据美国专业医生介绍，恶性胶质瘤的平均存活率大约为14个月。在过去的几十年，科学家们一直在尝试各种既能够避免手术的巨大创伤，又不像放化疗那样产生巨大副作用的手段。

全球肿瘤医生网医学部为大家总结除化疗外各大治方法及进展。

靶向治疗

VEGFR靶向药物——贝伐珠单抗

众所周知，贝伐珠单抗是目前脑胶质瘤FDA获批的靶向药物，它对无进展生存期的延长作用曾令医学界备受鼓舞，但随后其被证实在总生存期延长方面表现平平，未能延长总生存期。目前，贝伐珠联合化疗药物、病毒载体、放疗及与免疫药物对比的临床Ⅲ期正如火如荼的开展，我们拭目以待。

MAPK重要信号通路——BRAF抑制剂

在基因突变较少的儿童低级别胶质瘤中，MAPK信号通路是其主要的突变来源，BRAF基因是MAPK信号通路中的重要组分，在胶质瘤的发生发展中起重要作用。

2017年，加拿大的一项研究发现BRAF V600E突变的低级别儿童胶质瘤患者对常规放化疗不敏感，10年的无进展生存率（PFS）为27% ，而BRAF野生型PFS为60.2%。6名BRAF V600E突变的患者在常规治疗疾病进展后使用了BRAF抑制剂，响应显著，肿瘤缩小49%到80%（如下图红框所示），这6名患者后续平均服药18.5个月，这期间疾病稳定。

BRAF抑制剂联合特定的药物组合（如EGFR和Axl 抑制剂）可能会令BRAF V600E突变的胶质瘤患者最大获益。

不同治疗方式下肿瘤响应程度比较

MAPK重要信号通路——MET抑制剂

儿童胶母中较常见的致癌基因融合约占10%，MET基因融合为其中的典型，下图左为MET基因融合的类型。MET融合激活MAPK信号通路，破坏细胞周期调控，诱导肿瘤进展。MET抑制剂的模型研究发现其能抑制MET突变的肿瘤生长。

一名8岁的男孩，具有复发的小脑胶质母细胞瘤，伴随PTPRZ1-MET基因融合，使用MET抑制剂克唑替尼治疗后，11周内肿瘤显著减小（如右图上方长箭头所示），此位置症状缓解，但其他的位置发生新的耐药病灶（如右图下方三角箭头所示），由此可见综合治疗可能是达到持久临床获益的必经之路。

MET融合形式及MET抑制剂治疗效果

免疫治疗

丹娜法伯癌症研究院神经肿瘤中心临床主任David Reardon教授表示：“目前，在接受治疗的脑部肿瘤患者中，只有一小部分（5％-10％左右）能够获益于免疫治疗。但是，只要有患者获益，就证明我们的免疫系统有能力对抗这种疾病。

目前，丹娜法伯正在进行另一项临床试验，评估德瓦鲁单抗（另一种检查点抑制剂类免疫药物）对胶质母细胞瘤的疗效

个体化癌症疫苗

美国波士顿达纳-法伯癌症研究所Catherine Wu教授团队和德国缅因兹大学针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗中大获成功。目前正在进行胶质母细胞瘤试验。

此外，Reardon教授负责一种名为NeoVax的个体化疫苗的临床试验。

另一种名为SurVaxM的疫苗正在丹娜法伯进行II期临床试验，它是针对刚刚诊断为胶质母细胞瘤的患者的。

另外，生物科技公司Northwest Biotherapeutics在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上报告说，331名胶质母细胞瘤患者经个体化疫苗DCVax-L治疗后，有40%的人35个月后仍然活着，有24%的人四年后依旧活着，而对照组分别是15%和8%。

CAR-T疗法

2016年12月，NEJM曾报道过1例利用CAR-T技术治疗脑胶质瘤的案例。一名50岁的男性，确诊为高级别脑胶质瘤，先后做了手术、放疗、替莫唑胺化疗等常规治疗，6个月后疾病复发。这时他参加了一项临床试验，接受靶向IL13Rα2的CAR-T治疗。不过这个疗法，有些“惊悚”。

主管医生通过核磁共振检查发现：这位病友脑部有5个病灶；因此，先通过手术切掉其中的三个大的，还剩下两个较小的由于位置深，无法切除。主管医生就给他的病灶处直接插了一个管子，然后通过这个管子，把CAR-T细胞打了进去，分3个批次，进行了多次的细胞回输。最终，肿瘤完全消失，疗效维持了8个月左右。

对抗脑瘤的黑科技--电场疗法

此外，美国FDA在2015年批准了一种电子帽Optune，用于治疗新诊断胶质母细胞瘤的治疗。

通常使用头盔式服装覆盖整个头颅来预防肿瘤扩散至脑的更多区域，并根据肿瘤的位置和大小来调整服装，最终有效的清除肿瘤。Optune电子帽原理是利用癌细胞特殊的电学性质来使用电场干扰其分裂最终导致癌细胞死亡，可以在保证健康细胞基本不受伤害的同时杀死癌细胞。在一项近700人的试验中，配合化疗使用电子帽的患者，中位总生存期可以达到21个月，而对照组是16个月。