结直肠癌基因检测

结直肠癌治疗中多基因检测的必要性

高通量多基因检测可以一次性检测多个基因的多种变异类型,同步解析靶向用药、化疗用药和遗传风险,综合指导肠癌患者的个体化治疗,最大化患者获益可能。

美国《NCCN指南》关于结直肠癌靶向治疗基因检测的建议
2016年第2版《结肠癌NCCN指南》

《NCCN指南》是全球临床医师的认可和遵循的金标准,也是目前我国肿瘤诊疗的主要参考指南。

信息来源于2016年第2版《结肠癌NCCN指南》

美国《NCCN指南》以及《中国结直肠癌诊疗规范》规定:在结直肠癌治疗前必须明确RAS基因状态,并且在确定为复发或转移性结直肠癌时,推荐进行KRAS, NRAS, BRAF基因的检测。西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR单抗类药物的使用,与RAS及RAF等基因状态密切相关,其基因检测对结直肠癌的指导用药非常关键。

约1/4的结直肠癌的发生具有家族聚集倾向,遗传性结直肠中研究较多的有遗传性非息肉病性结直肠癌(Lynch综合征)和家族性腺瘤性息肉病(FAP)。Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病,其发生的主要分子基础是DNA错配修复系统(MMR)基因突变,从而导致大范围微卫星不稳定。FAP也是一种常染色体显性遗传病,以青少年发病为主要特征,APC基因的突变与之密切相关。对于具有家族遗传倾向的结直肠癌高风险人群,《NCCN指南》推荐进行多基因检测,筛查遗传易感基因,从而预防或指导治疗。

国内肠癌专家对结直肠癌治疗中基因检测的建议
中国工程院院士 丁健

“用基因测序的方法找到癌症患者基因突变的靶标,再辅以有针对性的化疗药物进行‘精确打击’,然后通过疗效监控标志物精准跟踪治疗效果,以便随时调整治疗方案,这就是现在典型的精准医疗治疗肿瘤的全过程。这样的精准治疗,可以代替目前肿瘤治疗中的放疗、化疗、手术等地毯式轰炸手段,不仅可以提高治疗效率,还能降低患者痛苦程度,减轻经济负担。”

丁健 主任医师 教授
中国工程院院士

“所谓精准医疗,是指根据个体基因特征、环境以及生活习惯进行疾病干预和治疗的最佳方法。其实质包括两方面,即精准诊断和精准治疗。” “基因检测是利用基因科技预测疾病的发生。疾病是内外因相互作用的结果。基因检测就是掌握内因,调控外因,主动健康管理的源泉。”

季加孚 主任医师 教授
北京大学肿瘤医院 院长
北京大学肿瘤医院院长 季加孚
结直肠癌基因检测产品
肿瘤精准治疗解决方案

基于高通量测序平台,一次性检测与实体肿瘤相关的483个基因,全面分析涵盖基因点突变、插入缺失、融合和扩增等变异信息,深入解读基因变异,匹配前沿的靶向用药和化疗用药信息,给出遗传风险相关结果,为患者制定专业的个体化用药指导方案。

检测内容

检测基因

临床意义

靶向治疗相关

ALK/ EGFR/ HER2等94个靶向用药相关基因

提供200多种获批、临床试验和临床前研究的靶向药物信息,如厄洛替尼、奥拉帕尼、
曲美替尼、曲妥珠单抗和依维莫司等,并提示可能的耐药信息。

ARAF/ BLK/ CCND1等264个信号通路基因

化疗相关

ABCB1/DPYD/ERCC1等62个化疗相关基因

提供化疗单药或联药毒副作用风险和有效性预测信息,包括奥 沙利铂、伊立替康、紫杉
醇、氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂、顺铂+培美曲塞等50多种化疗方案。

遗传风险相关

APC/ BRAC1/NF1等63个遗传风险相关基因

分析患者所患肿瘤是否与遗传相关,提示家属是否有肿瘤遗传风险。

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结直肠癌靶向基因检测(7基因)

结直肠癌靶向基因检测全面覆盖《NCCN结直肠癌临床实践指南》、《中国结直肠癌诊疗规范》等国内外指南推荐的 EGFR单抗类药物耐药相关基因,一次性检测解析常见突变位点,为结直肠癌患者临床治疗提供个体化用药指导。

基因列表

突变类型

结直肠癌患者
基因变异频率

临床意义

EGFR

点突变

14%

原发性耐药:若出现突变,则提示患者初次使用EGFR单抗类药物可能无效或有 效率低;
获得性耐药:若出现突变,则提示患者使用EGFR单抗类药物出现耐药,继续使用该单抗药物可能无效或有效率低;
预后:若出现突变,则提示患者可能预后较差。

HER2

拷贝数变异

4%~8%

MET

拷贝数变异

3%~8%

KRAS

点突变

30%~40%

NRAS

点突变

7%~10%

BRAF

点突变

7%

PIK3CA

点突变

11%~30%

检测适应人群以及周期

适用人群检测周期
有靶向用药需求的 结直肠癌患者组织/血液检测 7-10个工作日

产品优势

精准全面微量灵敏
明确KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA/MET/EGFR/HER2基因状态,可使结直肠癌患者靶向药物有效率从15%提高至80%以上。应用高通量测序(NGS)平台进行多基因并行检测,全面评估基因突变、插入缺失、扩增等多种变异类型。组织样本低至10ng即可满足测序要求,适用于穿刺等微量样本的临床检测需求。组织样本测序深度高达10000X,可检测频率低至1%的肿瘤基因突变。
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结直肠癌化疗基因检测(8基因)

结直肠癌化疗用药基因检测根据微卫星不稳定(MSI)和化疗基因多态性(SNP)的结果,一次性解析结直肠癌临床常用化疗药物及化疗方案,提示患者预后及对化疗方案的毒副作用和有效性信息,帮助医生和患者更加合理地选择药物。

检测信息

化疗方案

基因/位点列表

临床意义

微卫星不稳定(MSI)

氟尿嘧啶

BAT-25/BAT-26/NR-21/NR-24/NR-27 /MONO-27

有效性/预后

基因多态性(SNP)

氟尿嘧啶

ABCB1/MTHFR/DPYD/GSTP1

毒副作用

卡培他滨

ABCB1/MTHFR/DPYD

毒副作用

奥沙利铂

XRCC1/GSTP1/ERCC1

毒副作用/有效性

伊立替康

UGT1A1

毒副作用/剂量

喃氟啶+亚叶酸

UMPS/DPYD

毒副作用

氟尿嘧啶+亚叶酸

UMPS/DPYD/MTHFR

毒副作用

卡培他滨+奥沙利铂

ABCB1/DPYD

毒副作用/有效性

卡培他滨+伊立替康

DPYD/UGT1A1

毒副作用

氟尿嘧啶+奥沙利铂

ERCC1/GSTP1

有效性

氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂

ABCB1/ERCC1/GSTP1/MTHFR/DPYD/XRCC1

毒副作用/有效性

氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康

DPYD/UGT1A1

毒副作用

化疗基因多态性(SNP)样本要求

组织检测血液检测适用人群检测周期
检测样本:手术/穿刺组织石蜡贴片、手术/穿刺新鲜组织、石蜡包埋组织 检测样本:血液(5ml)/ 口腔脱落黏膜细胞化疗用药需求的结直肠癌患者7-10个工作日

微卫星不稳定(MSI)样本要求

组织检测
检测样本:手术/穿刺组织石蜡贴片、手术/穿刺新鲜组织、石蜡包埋组织 对照样本:血液(5ml)/ 口腔脱落黏膜细胞

产品优势

全面评估多重平台
匹配临床常用化疗方案,从毒副反应、有效性、预后等多角度分析,综合指导患者临床用药。联合微卫星不稳定性检测,匹配临床常用化疗方案,为患者提供性价比更高的检测服务。
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结直肠癌用药
瑞戈非尼
瑞戈非尼
  • 商品名称:Stivarga
  • 药品名称:瑞戈非尼(Regorafenib)
  • 生产厂家:拜耳
  • 获批日期:
  • 获批上市地区:美国/欧洲/香港
  • 关联基因:RET,  VEGFR1,  VEGFR2,  VEGFR3,  KIT,   PDGFR-alpha,  PDGFR-beta,  FGFR1,  FGFR2,  TIE2,

雷莫卢单抗
雷莫卢单抗
  • 商品名称:Cyramza
  • 药品名称:雷莫卢单抗(Ramucirumab)
  • 生产厂家:礼来
  • 获批日期:2014年4月21日
  • 获批上市地区:美国/欧盟
  • 关联基因:VEGFR2

贝伐珠单抗
贝伐珠单抗
  • 商品名称:安维汀
  • 药品名称:贝伐珠单抗(Bevacizumab)
  • 生产厂家:罗氏
  • 获批日期:2014年4月
  • 获批上市地区:美国/中国/香港
  • 关联基因:VEGF

贝伐珠单抗(Bevacizumab,商品名Avastin)是一种单克隆抗体,可抑制血管内皮生长因子,用于治疗各类转移性癌症。

阿柏西普
阿柏西普
  • 商品名称:Zaltrap
  • 药品名称:阿柏西普(Aflibercept)
  • 生产厂家:赛诺菲-再生源
  • 获批日期:2012年8月3日
  • 获批上市地区:美国/欧洲/香港
  • 关联基因:FDA:VEGF-A,VEGF-B,PIGF EMA:VEGF,PIGF

帕尼单抗
帕尼单抗
  • 商品名称:维克替比
  • 药品名称:帕尼单抗(Panitumumab)
  • 生产厂家:安进
  • 获批日期:2006年9月27日
  • 获批上市地区:美国/欧盟/香港
  • 关联基因:EGFR,HER2,HER3,HER4

结直肠癌治疗药Vectibix(panitumumab)、帕尼单抗,是第一个完全人源化单克隆抗体,其靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)

西妥昔单抗
西妥昔单抗
  • 商品名称:爱必妥
  • 药品名称:西妥昔单抗(Cetuximab)
  • 生产厂家:默克雪兰诺
  • 获批日期:2004年2月
  • 获批上市地区:美国/中国
  • 关联基因:EGFR,HER2,HER3,HER4

本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合,并竞争性阻断EGF和其他配体,如α转化生长因子(TGF-α)的结合。

全球肿瘤医生网成立于2013年,是一家致力于推广肿瘤规范化治疗、个性化治疗和抗癌技术的平台,是开展癌症专业诊疗咨询、医学第二意见和新技术认证推广的机构。

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经典案例
患者:男 55岁 时间:2012年9月 疾病:横结肠低分化腺癌 IIIB
治疗史:
初诊 右半结肠切除,淋巴结清扫;FOLFOX4(6个月) 11个月后 腹膜转移、肺栓塞 FOLFIRI+贝伐单抗(9周期)、腹膜减瘤术、腹腔热灌注化疗 12个月后 腹膜进展 检测KRAS野生型 伊立体康+西妥昔单抗、二次腹膜减瘤术、卡培他滨+贝伐单抗、索拉非尼+帕尼单抗(索拉非尼+帕尼单抗治疗效果较好,疾病得到控制) 9个月后 多发转移(腹膜、肝、肺) NGS测序:KRASwt, PIK3CAwt, HER2wt, BRAFV600E;提示可能对BRAF抑制剂维罗非尼、达拉非尼敏感; 1个月后 临床症状缓解 维罗非尼治疗 3个月后 转移灶明显变小 维罗非尼治疗 6个月后 疾病控制 维罗非尼治疗 检测方案: 诺易康标准版——结直肠癌48基因 检测结果: KRAS wt, PIK3CA wt, HER2 wt, BRAFV600E 治疗方案: 非适应症用药:维罗非尼、达拉非尼(FDA批准用于黑色素瘤)

点;评:
BRAF基因属于RAF基因家族,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其异源二聚体复合物可以激活下游MEK、ERK蛋白,进而激活MAPK信号通路,参与细胞的增殖、分化等生物学功能。MAPK信号通路中,BRAF基因在EGFR的下游,BRAF的激活突变对EGFR的单克隆抗体药物或TKIs药物具有耐药性。BRAF基因突变在甲状腺癌、黑色素瘤、毛细胞白血病、肝细胞癌及结直肠癌等癌症中均有报道,在结直肠癌中的突变频率约为11%。其中BRAF V600E突变是研究较明确的激活突变,且FDA已批准维罗非尼及达拉非尼用于BRAF V600E突变的黑色素瘤的治疗。 本案例中的患者在经过多线治疗之后,尤其经过EGFR单克隆抗体治疗出现进展后,通过诺易康结直肠癌48基因套餐检测发现BRAF V600E突变,进而根据用药提示信息使用维罗非尼,最终疾病得到控制。一方面,通过NGS检测发现BRAF V600E突变解释了患者使用西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR单抗药物后最终出现疾病进展的原因,另一方面,BRAF V600E的检出提示患者非适应症靶向药维罗非尼获益的可能性,并通过用药真正获益。 患者虽然通过BRAF抑制剂维罗非尼获益,病灶减小,但是依然存在耐药的风险。一些MAPK信号通路下游基因如MEK等的激活、旁路激活机制如PIK3CA/Akt信号通路的激活或PTEN等抑癌基因的失活,也会导致EGFR、BRAF抑制剂的耐药性。因此,建议患者服药过程中注意监测相关基因的状态,以便及时发现耐药,调整治疗方案。