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Capmatinib（INC280、卡马替尼）

药物简介：治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。针对携带MET基因外显子14跳跃突变晚期NSCLC患者的首款获批疗法。...
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Capmatinib（INC280、卡马替尼）靶向药物介绍

适应症：治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。针对携带MET基因外显子14跳跃突变晚期NSCLC患者的首款获批疗法。

剂型/给药途径：口服

国外批准日期：2020年2月FDA授予该申请优先审评资格，预计2020年8月获批。

中国是否获批：否

作用机制：高选择性小分子MET抑制剂。

有效性数据：在初治患者和经治患者中，capmatinib的总缓解率分别为67.9%和40.6%。

Met 受体络氨酸激酶通路异常可见于多种恶性肿瘤中（如 Met 基因扩增、突变、过表达），可导致肿瘤细胞的增殖、存活和转移。

　　INC280 是一种高选择性口服小分子 Met 抑制剂，在人体肿瘤模型中具有临床前活性。本项剂量递增 I 期临床试验旨在评估 INC280 对 Met 相关晚期实体肿瘤患者的治疗效果。

　　当然现在我们的研究只是一个Ib/II期研究，现在的结果让我们看到如果c-MET通路被激活，对INC280 (Capmatinib)治疗有非常好的效果。这项研究结果主要用于一线使用EGFR-TKI耐药的患者，对于这些患者我们还缺乏有效的治疗方法。c-MET通路的失调在耐药机制上起着一定的作用，这发生在20%-30%的病例中。如果我们后续的试验能够重复现在的结果，那就意味着我们已经找到了30%的病人耐药后的处理办法。这项研究的意义是非常深远的。

　　今年关于 INC280 的研究非常受关注，EGFR 突变 NSCLC 患者对 EGFR-TKIs（比如吉非替尼）抵抗的主要原因是 EGFR 基因再次发生突变（比如 T790M）或者 c-Met/HGF 信号通路的激活，我们现在对 TKIs 耐药有了进一步的了解，大家比较熟悉的是 T790M 突变，按照目前统计数据来说，T790M 的突变占 50%-60%，而 c-MET 的扩增占 20% 左右。如果这两个方面都可以解决，那么就可以解决 70% 左右的 TKIs 耐药问题

　　本试验主要研究终点是确定 INC280 的安全性、耐受性以及最大耐受剂量（MTD）或 II 期试验推荐剂量（RP2D）。次要研究终点包括初步的抗肿瘤活性和药代动力学（PK）。

　　研究纳入目前无有效治疗方案的或难治性肿瘤患者（年龄≥18 岁，ECOG 评分≤2），并经证实存在 Met 通路调节异常。依据贝叶斯逻辑回归模型指导确定 MTD/RP2D 的递增剂量。所有患者分为 6 个剂量组，各组每次用药剂量为 100-600mg，一日两次。

　　截至 2013 年 12 月 2 日，研究共纳入 33 名患者（79% 男性，平均年龄 57 岁，61%PS 评分 0 分）。其中最常见的肿瘤为肝细胞肝癌（HCC，45%）和结肠癌（21%）。200 mg 组、 250 mg 组和 450 mg 组分别有 1 例患者出现剂量限制性毒性反应（DLTs），2 例表现为 3 级疲劳乏力，1 例出现 3 级血清胆红素水平升高。

　　最常见的药物相关不良反应事件包括食欲下降 (33%)、恶心(30%)、呕吐(27%) 和疲劳 (27%)。最常见的 3/4 级不良反应事件包括疲劳(9%) 和食欲下降(6%)。

　　NC280的每日一次（QD）使用风险从100mg-800mg递增，而每日两次（BID）风险从200mg-400mg递增，但未发现其与吉非替尼有药代动力学的相互作用。

　　最终41名患者中，有6名出现了局部缓解，其中3名在400mg BID组，5名在入组前接受过EGFR-TKI药物的治疗。当然这些患者都是MET高度激活状态。

　　从上述研究可以看出口服INC280联合吉非替尼的耐受性良好，但推荐剂量尚未确定。初步临床研究结论支持对INC280联合吉非替尼在TKI耐药的MET阳性NSCLC患者中的进一步评估。

　　INC280 的血药浓度随剂量增加而增加，600mg 组平均 AUClast 和 Cmax 分别为 6630 ng/mL 和 29800 ng*h/mL，相应中位 Tmax1.9 小时，平均表观末端半衰期 3.1 小时。8 例患者（24%）接受大剂量预处理后病情稳定。配对活检数据显示，450mg 组结直肠癌患者的 Met 磷酸化几乎完全消失。

　　研究结果表明，INC280 口服一日两次耐受性良好，RP2D 剂量为每次 600mg 口服，一日两次。非小细胞肺癌（NSCLC）和肝细胞（HCC）肝癌和其他肿瘤患者的用药剂量增大。对于 INC280 的有效性和安全性仍需进一步研究加以评估，相关 II 期临床试验正在进行中。