轩竹生物XZP-5955临床试验,XZP-5955片在NTRK或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者中的I/II期临床试验
1、试验目的
1、评价 XZP-5955 在局部晚期或转移性实体瘤(包括 NTRK 或 ROS1 基因融合)患者的安全性和耐受性;
2、 评价 XZP-5955 在 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者和 ROS1 基因融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的有效性;
3、 探索血液 ctDNA NTRK 或 ROS1 融合和/或突变与 XZP-5955 的疗效关系以及 XZP-5955 的耐药机制。
2、试验设计
试验分类：其他
其他说明：安全性和有效性，包括药代动力学/药效动力学试验
试验分期：其它 I 期/II 期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
3、受试者信息
年龄：18 岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)
性别：男+女
健康受试者：无
入选标准
1.年龄≥18 周岁，性别不限
2.I 期剂量递增阶段：组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性实体肿瘤患者，经研究者判断目前无标准治疗，或经标准治疗失败，或对标准治疗不耐受，或现阶段不适用标准治疗。优先入选既往报告或中心实验室确认存在 NTRK 基因或 ROS1 基因的融合的患者。
I 期剂量扩展阶段和 II 期：组织学或细胞学确认的局部晚期或转移性实体肿瘤患者，能提供有资质实验室检测的NTRK或ROS1阳性的病理性诊断书面报告。
3.I 期剂量扩展阶段队列 1 和 II 期队列 1：NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者。
I 期剂量扩展阶段队列 2 和 II 期队列 2：既往经克唑替尼等治疗进展或不能耐受克唑替尼的 ROS1 基因融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
I 期剂量扩展阶段队列 3：既往未接受过克唑替尼等治疗的 ROS1 基因融合的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
4.根据 RECIST 1.1 版，至少有一个可评估的肿瘤病灶。
5.ECOG 体力评分 0-1 分
6.预计生存时间 3 个月以上
7.有充分的器官功能
血液系统
(实验室检查前 14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗) 中性粒细胞计数(NEUT)≥1.5×109/L 血小板计数(PLT) ≥75×109/L 血红蛋白(HGB)≥85g/L
肝功能
总胆红素(TBIL)：≤1.5 倍 ULN;
肝转移或肝癌患者或有明确的 Gilbert 综合征(非结合型高胆红素血症)：≤3.0 倍 ULN;
丙氨酸氨基转移酶(ALT)：≤2.5 倍 ULN;
肝转移或肝癌患者：≤3 倍 ULN;
天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5 倍 ULN;
肝转移或肝癌患者：≤3 倍 ULN;
肾功能
肌酐(Cr)≤1.5 倍 ULN 肌酐清除率(Ccr)(仅肌酐>1.5×ULN 时需计算)：≥50ml/min/1.73m2(根据 Cockcroft-Gault 公式计算)
凝血功能
活化部分凝血活酶时间(APTT)：≤1.5×ULN
国际标准化比值(INR): ≤1.5×ULN
8.有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少 90 天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法;育龄期的女性患者在首次使用试验药物前 7 天内的血妊娠试验必须为阴性
9.受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书
10.愿意遵守既定访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
排除标准
1. 在首次使用试验药物前 4 周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项： 亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次使用试验药物前 6 周内;服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用试验药物前 2 周或药物的 5 个半衰期内(以时间长的为准);
2. 在首次使用试验药物前 4 周内接受过其它未上市的临床试验药物或治疗
3. 在首次使用试验药物前 4 周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术。
4. 在首次使用试验药物前 7 天内使用过或研究期间不能停用CYP3A4 的强效抑制剂或强效诱导剂(详见表 5-2)
5. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 NCI CTCAE 5.0 等级评价≤1 级(脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等研究者判断无安全风险的毒性除外)
6. 无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况(如慢性腹泻、肠梗阻等)
7. 具有临床症状的脑转移或脑膜转移。但允许以下情况入选：无症状、病情稳定、研究治疗开始前不需要使用类固醇药物治疗满4周者(若脑转移病灶接受过放疗或/和手术，则放疗和手术需距离首次用药 1 个月及以上)
8. 仅适用于 I 期剂量扩展阶段和 II 期临床试验：5 年内有其他恶性肿瘤病史。不包括已根治的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、前列腺上皮内瘤
9. 存在活动性感染且目前需要静脉抗感染治疗者
10. 有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性
11. 活动性乙型肝炎(HBsAg 和/或 HBcAb 阳性且 HBV-DNA>500IU/ml)或丙型肝炎病毒感染(抗-HCV 阳性且 HCV-RNA 阳性)
12. 目前患有间质性肺病者(除外不需要激素治疗的放射性肺纤维化)
13. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：
有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等;
首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件;
美国纽约心脏病协会(NYHA)>II 级的心力衰竭或左室射血分数(LVEF)<50%;
用 Fridericia 公式计算的心率校正后的基线QTcF 间期>450msec(男性)和>470msec(女性);
任何增加 QTc延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长QT综合症、长 QT 综合症家族史或使用任何已知可延长 QT 间期的伴随药物。
临床无法控制的高血压。
14. 临床无法控制的浆膜腔积液(如心包积液、胸腔积液和腹水等)，经研究者判断不适合入组
15. 已知有酒精或药物依赖
16. 精神障碍者或依从性差者
17. 妊娠期或哺乳期女性
18. 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究
研究者信息
1、主要研究者信息
姓名：石远凯
学位：医学博士
职称：主任医师
单位名称：中国医学科学院肿瘤医院
2、各参加机构信息
| 序号 | 机构名称 | (主要)研究者 | 国家 | 省(州)-城市 |
| 1 | 中国医学科学院肿瘤医院 | 石远凯 | 中国 | 北京市-北京市 |
| 2 | 河南省肿瘤医院 | 赵艳秋 | 中国 | 河南省-郑州市 |
| 3 | 南方医科大学南方医院 | 刘来昱/许重远 | 中国 | 广东省-广州市 |
| 4 | 中国医学科学院北京协和医院 | 王孟昭 | 中国 | 北京市-北京市 |
| 5 | 江苏省人民医院 | 郭人花 | 中国 | 江苏省-南京市 |
| 6 | 济南市中心医院 | 孙美丽 | 中国 | 山东省-济南市 |
| 7 | 临沂市肿瘤医院 | 石建华 | 中国 | 山东省-临沂市 |
| 8 | 郑州大学第一附属医院 | 李醒亚 | 中国 | 河南省-郑州市 |
| 9 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 董晓荣 | 中国 | 湖北省-武汉市 |
| 10 | 天津市肿瘤医院 | 巴一 | 中国 | 天津市-天津市 |
| 11 | 北京大学肿瘤医院 | 方健 | 中国 | 北京市-北京市 |
| 12 | 湖南省肿瘤医院 | 邬麟 | 中国 | 湖南省-长沙市 |
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