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KRAS基因突变靶向药,多款KRAS抑制剂挑战难治靶点

时间:2023-06-29 10:57 编辑:全球肿瘤医生网

全球肿瘤医生网提醒患者:国内细胞免疫治疗技术,包括cart细胞,树突细胞疫苗,NK细胞,TILs细胞,TCR t细胞治疗,癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段,未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验,在医生的监管下使用,全球肿瘤医生网不推荐患者贸然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。

  KRAS基因突变靶向药,多款KRAS抑制剂挑战难治靶点


  1982年,KRAS被首次发现为人类肿瘤相关的致癌基因,该RAS家族另外两个成员为NRAS和HRAS。其中,KRAS突变最为常见,占RAS突变的80%左右。KRAS突变在非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌中最为常见,特别是在胰腺癌中高达90%,在结直肠癌中占30%~40%,在肺癌中占15%~20%。然而,KRAS靶向药却寥寥无几,KRAS一度成为无药可用的最难突变。


  而在KRAS突变中,又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。过去30多年来,针对KRAS突变肿瘤药物的研发探索就从未停止。


  直到2021年5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib,AMG510)。这是目前首款获得批准用于KRAS突变的靶向药,也称为科学人员突破KRAS不可成药的里程碑!


  紧接着,2022年12月12日,美国FDA加速批准了KRAS G12C抑制剂Krazati(adagrasib)上市,用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。Krazati(adagrasib)是继sotorasib之后FDA批准上市的第2款KRAS G12C抑制剂。


  AMG510的报道


  截图源自FDA官网


  目前,2023 V1版美国国立综合癌症网络(NCCN)的NSCLC指南已经推荐Sotorasib和Adagrasib用于治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌。


  在医学研究者们不断地努力之下,KRAS这座堡垒终于破防,多款新药不断涌现,并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功:包括:D-1553、JAB-21822、GH35、IBI351等。


  国产抗癌药D-1553扬眉吐气,瞄准晚期实体瘤


  D-1553是由益方生物自主开发的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年美国肿瘤研究协会(AACR)年会上,益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据,这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。在2022年6月10日,D-1553被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗药物。


  01、疾病控制率85.7%,国产靶向药D-1553首次亮相AACR


  在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心一期研究中 ,D-1553在22例患者中耐受性良好,没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中,观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率,达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。


  在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者,针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的研究分析中包括了59例患者,其中52例为可评估患者,肿瘤客观缓解率达到40.4%,疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者,大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。


  数据显示,在PR2D(600mg/BID,BID为一日两次)剂量下,D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%,疾病控制率为84.4%。安全性方面,D-1553耐受性良好,未达到剂量限制性毒性。


  02、脑转移疾病控制率100%,国研新药D-1553数据惊艳


  在临床前的研究中,D-1553就具有很好的生物利用度,入脑效果也不错。在2022年国际肺癌研究协会(OASLC)世界肺癌大会(WCLC)上口头报告了D-1553的1期临床数据,无癌家园小编查询到该研究的最新数据已发布在2023年7月的国际肿瘤杂志《JTO》上。


  D-1553的报道


  图源来自sciencedirect


  截至2022年9月12日数据截止,共有79例既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者接受了至少一剂D-1553,其中半数以上(53.2%)为经2种或2种以上药物治疗后仍未治愈的 NSCLC。


  在可评估疗效分析的 74 例患者中,30例患者获得部分缓解,38例患者病情稳定,客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为 40.5% 和 91.9%。中位无进展生存期为 8.2 个月,中位缓解持续时间为 7.1 个月。上述结果显示出了D-1553与国外批准上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性。


  在 62例可评估推荐 2 期剂量缓解的患者中,24例患者部分缓解,32例患者疾病稳定,客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为38.7%和 90.3%。中位无进展生存期和缓解持续时间分别为 7.6 个月和 6.9 个月。


  D-1553治疗数据


  D-1553在KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效


  更重要的是,这种药物对脑部的肿瘤杀伤力很强,有脑转移的3例患者中,1例获得部分缓解,客观缓解率为17%,服药前,患者的脑部转移范围就已超20mm,而服用D-1553后,其脑部转移范围缩小了近50%!其余两人情况均很稳定,疾病控制率高达100%!


  03、疾病控制率达96%!D-1553成晚期结直肠癌患者新福音


  与没有KRAS突变的结直肠癌患者相比,有KRAS突变的结直肠癌患者就像雪上加霜般,生存时间明显缩短。一旦化疗或免疫疗法宣告失败,KRAS突变患者完全没有可用的靶向治疗方案,预后极差。


  在2023年ASCO大会上,益方生物公布了关于接受 D-1553 单药治疗的局部晚期不可切除或转移性结直肠癌(CRC)患者的初步数据,这让伴有KRAS突变的结直肠癌患者看到了新的生存希望!


  截至2022年12月30日,24例既往重度治疗的局部晚期或转移性CRC患者分别接受D-1553 600mg (n=23)或800mg (n=1) BID单药治疗。其中95.8%的患者为IV期。66.7%的患者既往接受过至少两种治疗方案,属于难治型患者。


  结果显示,确诊客观缓解率为20.8% (5/24),疾病控制率为95.8%(23/24)。中位无进展生存期为7.62个月。在数据截止日期,37.5%(9/24)的患者仍在接受研究治疗。


  研究人员认为,D-1553在重度预处理的局部晚期或转移性结直肠癌和KRAS G12C突变患者中显示出可耐受的安全性和有希望的单药治疗活性。该研究正在进行中,以进一步评估D-1533作为局部晚期或转移性结直肠癌患者单药治疗和联合西妥昔单抗或化疗的安全性和有效性。


  目前无癌家园有多款针对KRAS G12C的靶向药正在招募中!


  KRAS G12C临床试验


  想要评估病情是否符合上述招募条件可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!


  客观缓解率70%!国产KRAS新药JAB-21822获批突破性疗法


  2022年12月16日,加科思发布公告称,公司自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822获得国家药监局药品审评中心授予突破性治疗药物认定,用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。此次认定是基于JAB-21822前期良好的疗效和安全特性。


  JAB-21822获批突破性疗法


  图源CDE官网


  JAB-21822突破性疗法公示


  图源CDE官网


  JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。临床前研究数据表明,其可单独使用,治疗含KRAS G12C突变的实体瘤,同时在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后,联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题。


  JAB-21822研究进度


  JAB-21822研究进度(图源加科思官网)


  在2022年ASCO大会上,加科思公布的1期临床数据显示,截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例,客观缓解率(ORR)为56.3%(18/32),疾病控制率(DCR)为90.6%(29/32)。在400mg/d及800mg/d的剂量组中,客观缓解率为66.7%(8/12),疾病控制率为100%(12/12)。此外,JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性(DLT),400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%(1/40)。


  在KRAS G12C突变的实体瘤患者中,JAB-21822有良好的耐受性,并且具有显著有效性。


  目前,全球共有两款获批上市的KRAS G12C抑制剂,中国没有获批上市的同靶点药物,但有多家公司的项目处于临床试验阶段。加科思在研治疗非小细胞肺癌药品JAB-21822在中国已经进入关键性临床阶段,有望在2023年完成注册性临床试验并提交新药上市申请。


  JAB-21822目前在中国、美国、欧洲均开展临床试验,除了上述适应症外,针对胰腺癌及其他实体瘤的单药研发在II期临床试验中,针对在一线治疗与STK11共突变的非小细胞肺癌单药研发已进入II期临床,而JAB-21822联合西妥昔单抗治疗结直肠癌的临床数据也将于近期内公布,让我们拭目以待!


  肺癌、肠癌双开花!新型KRAS抑制剂IBI351强势突围


  IBI351 (研发代号GFH925) 是一款国研的新型、具有口服活性的强效 KRAS G12C 抑制剂,通过阻断KRAS依赖的信号转导,抑制肿瘤细胞的增殖,并诱导细胞凋亡。此前,该候选药物已于2023年1月被CDE纳入突破性治疗品种,拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。


  01、非小细胞肺癌


  在2023年的AACR年会上,IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的I期研究结果表明,在晚期KRAS G12C突变的NSCLC患者中,使用II期推荐剂量的IBI351单药治疗具有良好的安全性和令人鼓舞的疗效。


  截至2022年11月30日,共有74例受试者参加了该研究,其中包括67例非小细胞肺癌患者、6例结直肠癌(CRC)患者和1例胰腺癌患者。约有38.8%的非小细胞肺癌患者在基线时有脑转移。


  截至2023年2月10日,在67例可评估的非小细胞肺癌患者中,41例达到部分缓解,研究者评估的客观缓解率(ORR)为 61.2%,疾病控制率(DCR)为92.5%。值得注意的是,在600mg BID(推荐的 2 期剂量)治疗的 30名NSCLC患者中,观察到更好的疗效信号,研究者评估的ORR为66.7%(确认的ORR为53.3%)和DCR为96.7%。这意味着近70%的晚期肺病患者肿瘤显著缩小30%以上,近乎所有患者的病灶均出现不同程度的缩小或控制稳定!


  截至2022 年11月30日,IBI351 的耐受性良好。没有报告剂量限制性毒性(DLT),也没有达到最大耐受剂量(MTD)。


  02、结直肠癌


  2023年5月15日,信达生物官网宣布KRAS G12C抑制剂IBI351(研发代号GFH925)已被中国国家药品监督管理局(NMPA)药品评审中心(CDE)纳入突破性治疗药物(BTD)品种名单,拟定适应症为至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者。


  2023年ASCO大会上公布了IBI351单药治疗携带 KRAS G12C突变的转移性结直肠癌的疗效和安全性,提供的数据来自两项1期研究(NCT05005234、NCT05497336)的汇总分析。


  IBI351的报道


  截图源自prnewswire官网


  截止到2023年2月16日,共有54例转移性结直肠癌患者被纳入分析(其中700mg QD 3名受试者,450mg BID 4名受试者,600mg BID 46名受试者和750mg BID 1名受试者) 。


  结果显示:600mg BID剂量组中共有42例受试者接受了至少一次肿瘤评估,客观缓解率(ORR)为42.9%(18/42),确认的客观缓解率(cORR)为31.0%(13/42),疾病控制率(DCR)为88.1%(37/42)。其中共有23例受试者既往接受了2线及以上的系统性治疗。ORR为65.2%(15/23),cORR为43.5%(10/23),DCR为87.0%(20/23)。


  尚未达到中位缓解持续时间 (DoR),中位随访时间为 5.5 个月。3个月的DoR率为85.7%。截至数据截止,92.3%的确诊缓解者仍在接受治疗。安全性方面,截至数据分析日,总体耐受性良好。


  初步数据显示IBI351单药在KRASG12C突变的晚期结直肠癌患者中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的疗效。我们期待该研究有更多的积极持续的结果更新。


  小编有话说


  sotorasib(AMG510)、Adagrasib的陆续上市只是一个开始,以JAB-21822、IBI351、D-1553为代表的诸多竞争新药不甘示弱。医学研究者们对于KRAS突变肿瘤的靶向药的研究也从未停歇,除了更多KRAS G12C靶向药,还有针对KRAS G12D的靶向药、针对SHP2的靶向药、针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药、针对KRAS降解的靶向药等。


  此外,有研究表明,KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳!此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信,在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现,让更多患者有药用,用好药!


  如果您对目前的治疗有疑问,或者想要咨询更合适的治疗方案,请联系无癌家园医学部申请国际会诊。


  参考文献


  1.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S155608642300196X


  2.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/224349


  3.https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-presents-phase-1-clinical-data-of-ibi351-krasg12c-inhibitor-as-monotherapy-for-linkstatic-colorectal-cancer-at-the-2023-asco-annual-meeting-301842178.html


  4.https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-announces-updated-data-of-phase-1-clinical-trial-for-ibi351-krasg12c-inhibitor-as-monotherapy-for-solid-tumors-at-the-aacr-annual-meeting-2023-301798884.html


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