时间：2018-12-18 18:11 编辑:全球肿瘤医生网
在过去的几年中，免疫疗法的长足进展彻底改变了NSCLC患者的治疗传统。例如，PD-1抑制剂派姆单抗-pembrolizumab（Keytruda，民间称K药）已获得监管机构的批准，用于NSCLC的一线和二线治疗。
最近，在2018年12月，FDA批准阿特朱单抗-atezolizumab（Tecentriq，民间称T药）与贝伐单抗（Avastin）、卡铂和紫杉醇联合使用，用于转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗，但PD-L1表达不是必需的，不用考虑PD-L1的表达情况，换句话说不用为了这个疗法单独再做一次基因检测。
纳武单抗-Nivolumab（Opdivo，民间称O药）和atezolizumab也可用于二线治疗。虽然PD-L1表达被认为是不太完美的生物标志物，但它仍被用作临床决策的工具，以确定这些药物在NSCLC患者中是否适用。
据美国Upai大学医院教授Desai称，最近试验中出现的数据也被用来为治疗决策提供信息，根据PD-L1的表达情况选择用药方案，评估临床效果。Desai说，在决定治疗方案时，患者根据PD-L1表达情况分为3个等级：PD-L150％，PD-L150％和PD-L11％的患者。
对于PD-L150％的患者，用药如何选择？
例如，来自III期KEYNOTE-024试验的数据显示，与标准化疗相比，PD-L1表达50％的患者的一线pembrolizumab治疗，中位总生存期（OS）增加了一倍多。使用pembrolizumab的中位OS为30.2个月，而标准化疗组为14.2个月，死亡风险降低37％。
对于且PD-L1表达 50％的非鳞状NSCLC患者中，Desai提出了一种由化疗加免疫疗法组成的联合治疗方案，如III期KEYNOTE-189试验所示，该试验评估了pembrolizumab联合培美曲塞/卡铂的安全性和有效性。与化疗单独相比，对于没有EGFR或ALK突变的NSCLC患者，在化疗中加入pembrolizumab可降低51％的死亡风险，2018年8月，基于这项数据，FDA批准该组合疗法的一线用药。
根据KEYNOTE-024试验，在PD-L150%特定选择（EGFR野生型、ALK阴性）NSCLC人群中，一线使用pembrolizumab是很好的治疗策略。试验结果显示，一线治疗组的中位生存时间达到 30 个月，二线治疗组为 14.2 个月。一线治疗组的总生存期延长了近 16 个月，减少死亡风险 37%。每3周注射一次，每次200毫克的用量。
对于PD-L150％的患者，用药如何选择？
对于PD-L1表达50％的患者，将患者群体分为鳞状和非鳞状。采用的方法也是化疗加免疫疗法，结果分别如下两个重磅研究所示，无论PD-L1表达如何，两类患者均能从免疫治疗中获益。
①在III期KEYNOTE-407试验中，在患有鳞状NSCLC的患者中，它可以是卡铂和紫杉烷加pembrolizumab，已经证明可以改善无进展生存期（PFS）和OS 。吉林省肿瘤医院程颖院长表示，从KEYNOTE407研究现有结果看，pembrolizumab联合化疗无需进行患者人群选择，因为PD-L1表达分层分析显示，＜1%、1-49%和50%各组患者的结果均优于单纯化疗组患者，PDL1表达50%的患者结果并不优于＜1%和1-49%组的患者，所以pembrolizumab联合化疗适合所有晚期肺鳞癌。
②在KEYNOTE-189试验中，对于非鳞状NSCLC患者，化疗（培美曲塞+卡铂方案）加pembrolizumab的组合再次改善了PFS和OS。解放军济南总医院全军肿瘤中心副主任王俊教授评价道，根据生存的亚组分析显示，PD-L1表达＜1%的亚组也能从pembrolizumab联合化疗中获益（联合组ORR为32.3%），只是相比较于PD-L1表达1%的患者，获益程度较小，这与单药二线pembrolizumab治疗的结果一致。
对于PD-L1表达量很低甚至没有表达的患者，免疫疗法是否仍然有益？
这个问题的答案可以通过CheckMate-227试验解答，该试验告诉我们对于PD-L1 1％的患者该怎么选择用药。请记住，这些患者也受益于我们的标准KEYNOTE-189和KEYNOTE-407试验，这些试验提示联合化疗加免疫疗法可以使得PD-L1表达量较低的患者受益。
然而，我们也拥有的另一个选择方向，虽然还不是特别成熟，但是我们对其充满期待，即检查肿瘤突变负担（TMB）。这个需要通过专门的基因检测，你必须通过像美国FoundationOne、美国凯瑞思这样的基因检测机构来检测TMB的结果，来获得该患者是否有高TMB或低TMB，选择的基因检测机构能够确保检测结果的准确性，即使选择国内的基因检测公司也要选择大品牌、专家及医院推荐的机构。
根据CheckMate-227试验结果，高TMB被认为超过10mut/mB，低于此值即为低TMB。如果患者的TMB较高，无论其PD-L1状态如何 - 即使PD-L1表达是0％，这些患者，，也能从nivolumab联合化疗中获益，提供PFS和OS，相比于传统化疗，nivolumab联合化疗可以降低21％ (HR= 0.79)的死亡风险。
广东省人民医院吴一龙教授表示，TMB检测存在自身的特点：第一，TMB有别于PD-L1表达， PD-L1表达低的病人不一定TMB低，也可能存在TMB高的情况。所以考虑免疫治疗的患者需要同时进行PD-L1或者TMB检测。
在CheckMate-227试验中，对高肿瘤突变负荷（TMB10个突变/Mb）且PD-L11%的患者进行探索性分析时，nivolumab联合低剂量ipilimumab组（n=38）的一年PFS率为45%，nivolumab联合化疗组（n=43）为27%，化疗组（n=48）为8%。双重免疫疗法nivolumab和ipilimumab（Yervoy，伊匹单抗）在该组患者中也表现出强烈的应答，甚至获得比化疗加ipilimumab更好的反应。因此，患者需要更加重视TMB的检测。
是否有其他生物标志物可能帮助选择患者进行免疫治疗？
现在，对于免疫疗法比较被认可的标记物是PD-L1，但其他标记物的作用也正在许多临床试验中评估。研究人员正在检查循环肿瘤细胞（CTC），具体的结果获得。目前，比较成熟的技术还是通过FoundationOne、凯瑞思等基因检测获得更多的基因突变信息，选择靶向药或者免疫治疗药物。现在，一般是通过PD-L1的表达和TMB的结果来评估免疫治疗的效果。但是，还有更多的标记物，例如MSI（微卫星不稳定性）。用药咨询电话：
2018年，免疫治疗有哪些新进展？
在2018年ASCO年会上，专家们讨论了KEYNOTE-042试验，对于PD-L150％的患者，推荐使用pembrolizumab单药治疗，对于低于此值的患者，使用化疗和pembrolizumab的组合疗法。
但是，会议中也提出问题，对PD-L1 50％的患者进行单药免疫治疗怎么样？KEYNOTE-042试验结果表明，PD-L1 50％的患者接受单药免疫治疗也改善的PFS和OS。这很令人兴奋，因为有许多患者无法耐受化疗。对于这部分患者，即使他们没有PD-L150％，只需接受单药免疫治疗也可获益。
对于IV期NSCLC患者使用免疫疗法，该怎么办？
对于IV期NSCLC患者，基因检测后，如果他们没有发现驱动突变，如EGFR、ALK、ROS1（有驱动突变，先选择靶向治疗），才能考虑PD-L1表达的情况。应对这些患者进行PD-L1检测，然后根据PD-L1表达结果：50％，50％和1％ ，对症选择用药方案。其他生物标记物TMB、MSI也应作为用药选择的参考指标。
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