时间：2015-03-16 16:17 编辑:全球肿瘤医生网
1.1 术后靶向治疗目前没有确切的应用证据
是否应使用术后靶向治疗，目前学术界对此问题的争论在于：支持一方认为，临床试验已证实术后辅助靶向治疗在无疾病生存（DFS）上的获益RADIANT研究靶向与化疗比较，HR 0.61，P=0.03；selec研究2年DFS达到89%（Ⅲ期91%），结果优于既往数据。反对一方认为，上述研究均未获得总生存（OS）获益，同时，现有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于肺癌术后辅助治疗，尤其在无明确获益的情况下，不良反应（22%的Ⅲ度皮疹和大于50%的腹泻）不可接受。
1.2 没有选择人群的术后靶向治疗难于让患者获益，尤其是Ⅰ期患者
目前针对术后辅助靶向治疗的临床研究，包括BR19、RADIANT、selec、AURA及计划中的US ALCHEMIST研究，均将纳入人群规定为手术切除后的ⅠA~ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC），吴教授在分析中认为，根据现有研究数据，Ⅰ期NSCLC患者不能从术后辅助化疗中获益，针对其进行术后靶向治疗就更值得商榷。更进一步讲，肺癌术后患者，尤其是Ⅰ期患者，其体内靶向药物作用靶点是否存在，是一个需要探讨的问题。借用既往晚期肺癌一线靶向治疗的经验，对无靶点患者，靶向治疗非但不能获益，甚至有害。因此，在提出以上结论的同时，他也指出，今后在设计辅助靶向治疗的研究时，应该选择偏晚期的患者。
1.3 在没有明显获益的情况下，目前EGFR TKI的安全性不支持长期辅助用药
目前绝大多数辅助靶向治疗试验设计为术后服药2年，但基于三苯氧胺治疗雌激素受体阳性乳腺癌以及c-Kit抑制剂治疗GIST的经验，辅助靶向治疗的疗程可能更长。这对药物的安全性提出了更高要求。回顾RADIANT中报告的辅助治疗中EGFR-TKI药物带来的不良反应，使得术后患者难以长期使用。吴教授在这里还特别强调，在对于第1个问题仍不能回答是的基础上（1.1），提出第2、3个问题（1.2和1.3），就是为了进一步说明：今天我们的证据确实还不能让我们给患者在临床实践使用辅助靶向治疗。
1.4 液体活检将在辅助靶向治疗的使用上扮演重要角色
在这个问题的解释上，涉及到能否精准选择患者，精准用药时机和时间的问题。既往研究显示，患者血液中突变型EGFR水平随着病灶切除而降低但随复发而升高。据此，如果辅助治疗时通过血液活检来选择治疗时机，即TKI药物作用靶点再次出现在血液中的时候，或可取得更好的疗效。因此建议在未来相关研究中，辅助靶向治疗在液体活检的指导下进行。
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EGFR 19del
2.1 从治疗学角度，将EGFR 19del和L858R作为两个相对独立的疾病是合理的
LUX Lung 3/6研究的联合分析显示，在接受阿法替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者中，19外显子突变（19del）患
者的OS均长于21外显子突变（L858R）。基于现有证据，吴教授认为：将19del和L858R定为2个完全独立的疾病有些
太快，但是从治疗学的角度，可以将其作为两个相对独立的疾病，给予不同考虑。
2.2 尽管L858R总生存获益似乎倾向于先化疗后TKI，但鉴于长的无进展生存（PFS）和好的生活质量，仍推荐TKI作为L858的一线治疗；建议探索针对L858R新的治疗策略如联合治疗模式
对于L858R，有没有更好的治疗方法？吴教授认为，可以考虑的两种方式包括：TKI与抗血管治疗相结合；TKI与化疗相结合。Seto等研究显示，将TKI与贝伐珠单抗联合，可以明显改善EGFR突变NSCLC的无进展生存（HR 0.54），尽管遗憾的是研究并没有将19del与L858R患者分开观察，但是对于L858R患者，在经济条件允许的情况下，仍是一个可以考虑的方案。TKI与化疗结合，目前有两种模式被研究验证，第一，Oizumi等的NEJ005研究中，2个月吉非替尼与2个月化疗循环使用的模式，可以达到41.9个月的中位OS；另一个是FASTACT-2的模式。这些都是可以针对L858R突变探讨的新的联合治疗方面。
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IMPRE耐药处理模式
3.1 EGFR TKI耐药呈现异质性；根据异质性决定耐药的治疗策略是可行的
IMPRESS研究入组标准代表了EGFR突变患者TKI治疗及耐药现实世界中的特点（女性、非吸烟、腺癌患者60%，50%以上患者一线TKI治疗中位PFS为10个月以上，按Jackman标准TKI治疗失败），具有临床指导意义。然而，这样的入组标准强调影像学进展而忽略了TKI耐药模式的异质性。既往研究显示，TKI耐药可能存在快速进展、缓慢进展和局部进展3个模式，其后续治疗策略也应有所差别（快速进展患者使用化疗；缓慢进展患者继续TKI治疗，出现症状后改用化疗；局部进展患者继续TKI治疗的同时局部干预）。因此，吴教授认为：IMPRESS研究阴性结果的可能原因之一，就是没有考虑耐药模式的异质性。进一步，ASPIRATION研究中，部分经过RECIST标准判断疾病进展（PD）的患者，可以从继续TKI治疗中获益。综上，应在充分考虑耐药性的异质性基础上，决定后续治疗策略。
3.2 耐药后不推荐联合使用TKI和化疗；如果选择化疗，建议转换为培美曲塞
尽管IMPRESS研究是阴性结果，但也明确显示，TKI治疗进展的患者，联合使用化疗和TKI治疗是不恰当的。那么在TKI治疗进展后，改用哪种化疗方案更优呢？目前对于此类患者化疗方案的选择尚无定论，但IMPRESS研究中，培美曲塞治疗的PFS期是5.4个月。因此，根据IMPRESS研究的结果以及CTONG0806的经验，吴教授在本次总结中的观点是，培美曲塞可以是很好的选择。
3.3 推荐根据耐药机制参加相应的临床试验
IMPRESS研究提出的另一个挑战是，我们能否精准地治疗耐药？除占据60%的T790M突变外，已知的分子机制还包括MET、HER2等。AZD9291研究中T790M阳性患者的中位PFS超过9.6个月；而针对c-MET的INC280研究的初步结果也很好。这些都进一步支持，根据耐药机制选择治疗策略的重要性。
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来源：中国医学论坛报今日肿瘤微信，
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