时间：2014-11-06 12:55 编辑:全球肿瘤医生网
自 1960 年代开始，无论肿瘤大小，解剖性肺叶切除术成为可切除非小细胞肺癌手术治疗的标准。但肺癌多发的中老年人肺功能往往受限，如何减少创伤， 缩小切除范围，保留更多的肺功能一直是胸外科的主旋律。胸外科学者在早期的肺癌外科治疗探索后逐渐考虑缩小手术范围，以图实现肿瘤切除和保留肺功能两 者最大化。http://www.lwwoncology.com/Textbook/Content.aspx?aid=6663664
1970 年代至 1980 年代，随着影像技术的发展，有多位作者报告较更局限的 肺切除术在早期非小细胞肺癌（T1N0）可达到与肺叶切除术相似的疗效。这类 术式我们称为局限性切除术（limited resection），局限性切除定义是少于一个肺 叶的切除术，如周围型肺癌的楔形切除术（wedge resection）或解剖性的肺段切 除术（segment resection）。
局限性切除术在理论上可更多地保留肺功能，减少围 术期死亡率和并发症发生率等优点，而缺点是可能因切除范围的不足和不能完全 清扫 N1 淋巴结而增加复发率。局限性切除术理论上的优点和缺点都非常明显。 显然，要解答这一重要的问题需要一项随机对照临床试验。由此，肺外科界影响 深远的一项多中心前瞻性随机对照临床试验拉开帷幕！
北美肺癌研究组（Lung Cancer Study Group，LCSG）LCSG821 研究有 43 个中心参与进行 了一 项外科 前 瞻性随 机对 照临床 试 验以明确局限性切除术治疗早期
NSCLC（周围型、T1 N0）能否取代肺叶切除术。试验自 1982 年起耗时 6 年入组，研究十余年至 1995 年发表初步的结果。
我们复习一下研究的入组和操作标准：入组患者术前临床分期为 T1N0 的周围型肺癌（在后前位胸片上，肿瘤的最长径3cm），经纤维支气管镜检查未能见到肿瘤。肺段切除术要求切除两个以上相邻的肺段。肺楔形切除术要求切除距肿瘤至少 2cm 的正常肺组织。术者在开胸后确定肿瘤大小。
术中冰冻切片检查 包括肺段、肺叶、肺门和纵隔淋巴结以明确是否为 N0（如术前未获得病理诊断 者，需术中冰冻切片确诊）。淋巴结活检每组至少取一个淋巴结送冰冻切片。术 者同时在术中评估是否能行局限性切除。完成切除肺叶或肺段并对所有淋巴结组 进行采样后，术者应通过冰冻切片明确肿瘤已达到完全切除。如果发现分期超过 T1 或 N0，则应马上进行肺叶切除术并判断为不适合入组。
只有经以上步骤确定 符合入组要求后，患者才进入随机分组。随机分组在术中由研究中心通过电话确 认。我们可以发现，LCSG821 研究的设计即使放在今天也是非常严格的，所以该 研究的设计方法为随后的相关外科随机对照临床试验设计所效仿。
研究的结果令人失望：与肺叶切除术相比，接受局限性切除术的患者局部复 发率增加了 3 倍（楔形切除术增加 3 倍，肺段切除术增加 2.4 倍），与肿瘤相关 的死亡率增加了 50%！在 LCSG821 中，有 25%（122/427）的临床Ⅰ期（T1N0） 患者在术中行淋巴结活检时发现更高的 N 分期，诊断肿瘤时的体积不同的三组 局部复发率和肿瘤相关死亡率相似。而且，出乎意料，局限性切除术没有减少围 术期死亡率，除 FEV1 外，长期肺功能也没有优势！
LCSG821 研究的结果有力地支持肺叶切除术仍为早期可切除 NSCLC 的金标准。局限性切除术局部复发率更高 提示原因可能是因为该术式无法完全切除的肺叶残留微转移灶或肺内存在 N1 淋 巴结微转移。另外，胸片可能也不足以发现 CT 上常发现的多发小结节。然而， LCSG 因为得不到 NCI 资助而于 1989 年解散，所以 LCSG821 研究没有能够发表最 终的详细结果，这可说是该研究留下的一个遗憾。
在研究结果发表后的 20 年间，LCSG821 研究的结论未受到有力的挑战。但 也就在这过去的 20 年里，肺癌的影像诊断技术和病理组织学分类研究快速发展。 结合小样本回顾性的病例系列报告，提示某些特殊类型的小肺癌仅行局限性肺切 除术已然足够。
例如，研究显示，肿瘤大小 3～10mm 者淋巴结转移几率几乎为 0，而＞2cm 的实性肺结节N1 淋巴结转移可达 12%。于是，在 21 世纪第一个十 年快要结束之际，分别来自北美和亚洲比较局限性肺切除术和肺叶切除术的多中 心Ⅲ期 前瞻 性随机对照研究 启动 了。这一次，他们将在更高 的 起点上挑战 LCSG821 研究的结论。
2007 年，北美的多中心Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验 CALGB 140503 研究启 动，研究将肿瘤长径2 cm 的周围型非小细胞肺癌ⅠA 期患者随机分为肺叶切除 术组和肺段或楔形切除术组。计划入组 1258 例患者。主要观察指标为无瘤生存 期，次要指标为总体生存期、局部和全身复发率、肺功能以及围手术期并发症等。
2009 年，日本的多中心Ⅲ期前瞻性随机对照临床试验 JCOG0802 研究启动，入组标准为肿瘤长径2 cm 周围型ⅠA 期非小细胞肺癌，患者随机分为肺叶切除 组和肺段切除组，计划入组 1100 例患者。主要终点是总生存，次要研究终点为 无进展生存、复发情况、术后肺功能等指标。
这两个新研究基本上遵循了 LCSG821 研究的设计，入组标准和手术程序均相 似。但这两个新研究并非简单地重复 LCSG821 研究，针对 LCSG821 的缺点有了新 的设计和更高的标准。首先，为达到足够的统计学效能，入组规模很大，都达到
1000 例以上，这是多中心外科临床试验才能达到的样本量。
其次，两个新研究 均要求高分辨率增强 CT，与 LCSG821 的胸片相比，能够发现更小的多发结节。 此外，两个新研究都只纳入2 cm 的周围型肺部肿瘤，排除了纯毛玻璃样阴影（ground-glass opacity，GGO）。
最终，入组的患者按肺癌2009 分期均属于 T1a， 肺肿瘤生物学上的一致性很高。两个研究都计划到 2012 年结束入组，所有患者 随访 5 年。参照 LCSG821 研究，从临床试验入组结束到获得初步的结果，我们可 能还要再等下一个五年，甚至是十年。
限于落后的影像学技术和对早期肺癌生物学特性认识的不足，LCSG821 研究 最终得出了局限性肺切除术劣于肺叶切除术的结论。肺叶切除术仍然是早期非小 细胞肺癌无进展生存性手术的标准术式。局限性肺切除术仅限于妥协性的手术，应用于 肺功能不足、高龄患者。两个新研究给了我们新的期待，早期乳腺癌缩小手术范围的例子让我们也憧憬着早期肺癌不远的将来手术术式的转变。
为了使局限性切除术成为充分的肿瘤治疗，明确的术前及术中诊断是关键。术中决定小肺癌是否存在浸润成分的冰冻切片分析的准确性需进一步完善。冰冻 切片预测值的范围为 93-100%，但不是所有文章都明确报道冰冻切片分析的准确 性。
由冰冻切片评估肿瘤边缘可能存在问题，尤其是当两侧都使用过自动吻合钉 时。已尝试刮擦或冲洗装订线，并随后行细胞学分析。当行亚肺叶切除术时，对 于叶间、肺门或其他可疑淋巴结进行冰冻切片分析有助于评估分期，当发现阳性 淋巴结，只要患者无心肺功能的限制，建议行肺叶切除术。
临床研究对照的设计往往针对正反观点碰撞最激烈的地方，我们从上述几项 临床试验的设计可以看出亚肺叶切除的主要争议焦点和临界点。
JCOG 0804 入组直径小于 2cm 的腺癌，GGO 成分为主，实性成分小于 25%， 相当于最大浸润成分小于 0.5cm 的 MIA；JCOG 0802 入组直径小于 2cm 的腺癌， GGO 成分占少数，实性成分 25-100%，相当于浸润成分大于 0.5cm 浸润性腺癌中 的 LPA；CALGB 140503 没有规定实性和 GGO 的比例，入组人群主要是浸润性腺癌。
由此对于 JCOG 0804 入组人群生物学行为更好的 AAH 和 AIS肺癌，目前主流 观点可以接受观察或亚肺叶切除，而对于小于 2cm 的 MIA-LPA-ID 手术方式的选 择，在没有新的证据时，不应急于在临床上扩大局限性切除的适应症，但可以在高龄、肺功能不良的患者进行妥协性手术。目前国内王俊等也在高龄肺癌人群中 开展亚肺叶切除对比肺叶切除的临床研究。
图四 亚肺叶切除临床研究入组人群和肺腺癌新分类
二、 淋巴结切除范围个体化 美国肿瘤外科学院历时十年关于淋巴结清扫范围的多中心随机对照研究
ACOSOG-Z0030 公布结果，由于该研究设计的特殊性，和我们预期中的一样，这 是一项阴性结果的研究：系统性采样组和系统性清扫组的总体生存没有差异，4% 的患者纵隔淋巴结分期在术中采样为 N0，而清扫后为 N2（意味著 4% 接受不淋 巴结采样的患者为不完全切除，这部分患者可能失去后续辅助化疗所带来的获 益）。
在把这一研究的结论应用于临床实践前，需关注该研究设计中对早期病例的高度选择性和传统淋巴结切除范围概念的变更这两方面的因素：1. 入组病例：病理 N0 和非肺门 N1，T1 或 T2 的非小细胞肺癌；2. 精确病理分期手 段：通过纵隔镜、胸腔镜或开胸活检胸内淋巴结；3. 采样和清扫的概念：术中冰 冻活检病理分期后随机分组。
右侧肺癌采样 2R,4R,7 和 10R 组淋巴结，左侧采样 5，6，7，10L 组淋巴结，并摘除任何肉眼可疑的淋巴结；分配至采样组的患者 不接受进一步的淋巴结切除，随机至清扫组的患者进一步系统性摘除解剖标志范 围内的淋巴结及周围脂肪组织，右侧：右上叶支气管、无名动脉、奇静脉、上腔 静脉和气管间（2R 和 4R），临近上腔的血管前（3A）和气管后（3P）淋巴结； 左侧：膈神经和迷走神经之间延伸至左主支气管的所有淋巴结组织（5 和 6），要 求主肺动脉窗之间完全没有淋巴结组织并且保护好喉返神经。
不管是左侧还是右 侧，都应该清扫左右主支气管间的所有隆突下（7）淋巴结组织，清扫下肺韧带 上和食管旁的所有淋巴结组织（8，9），清扫完成后，主支气管、心包后和食管 表面应该完全没有淋巴结组织，所有肺叶和叶间淋巴结（11 和 12）应该在肺切 除过程中清扫。
将该结论应用于临床实践前，须关注研究设计中早期患者的选择和LN 切除范围概念的变更这两方面：①入组患者是病理分期为 N0 和非肺门的 N1， T1 或 T2 期的非小细胞肺癌（NSCLC）；②通过纵隔镜、胸腔镜或开胸活检胸内 LN 手段进行精确的病理分期；③ 术中患者冰冻活检病理分期后随机分为采样组和 系统性清扫组。
在与 2002 年 Wu 等的单中心随机对照研究进行对比后，最终获得的结论非 常谨慎：若术中系统性肺门、纵隔 LN 采样的冰冻结果为阴性，进一步的系统性 LN 清扫不能给患者带来生存获益。该结论并不适用于仅通过影像学诊断为早期肺癌及精确病理分期为 N2 的患者，基于正电子发射体层摄影（PET）-CT 的临床 分期不等同于外科手术分期，若术中没采用该研究中的外科分期，则须按照 Wu
等的建议，采用系统性 LN 清扫以提高分期准确性、改善生存。
该研究结论建立在欧美国家术前精确分期手段普及的基础上，体现了美国重视术前、术中 N 分期的观念。鉴于目前我国术前精确分期手段仍不足，以及与 传统采样术和该研究中系统性 LN 切除观念的差异，该结论目前并不适合在国内 现阶段推广。
而选择性淋巴结清扫 (selective nodal dissection) 是指根据早期肺癌的肿瘤部 位、影像学 / 病理表现和术中冰冻送检情况行个体化淋巴结清扫。
随着近年来影像诊断技术的进步，发现了越来越多的影像学表现为磨砂玻璃 样变 (ground-glass opacity，GGO) 成分为主，病理形态学以贴壁样生长为主的腺癌。 那么对于这些特定类型能否仅行选择性的淋巴结切除而不影响生存和局部复发 呢？来自日本的研究显示，筛查发现的早期肺癌患者 10 年生存率超过 85%。
肿瘤往往较小，不少患者肿瘤直径 1-2cm，甚至是磨砂玻璃样变，由上文可知，这 类影像学 GGO肺癌和病理学 AAH-AIS-MIA-LPA 大部分重叠涵盖，淋巴结和肺外转 移率低，癌细胞也处于相对稳定的状态。而且老年患者为多，身体一般情况较差， 伴随慢性疾病多，选择性淋巴结清扫可能获益更多。
在特定患者中，要缩小非小细胞肺癌患者胸内淋巴结的清扫范围，必须拥有 可以有效预测淋巴结是否存在转移的方法。我们需要总结肺癌淋巴结转移的病理 解剖学规律，GGO- 腺癌的淋巴结转移几率，同时也要尽量减少在应用选择性淋 巴结切除时出现转移淋巴结残留。
单凭肿瘤大小对于判断腺癌是否有转移存在遗漏，系统性淋巴结清扫建立在
20% 小于 2cm 和 5% 小于 1cm 的肺腺癌存在淋巴结转移的理论基础上。
而根据原发 肿瘤所在肺叶的淋巴结转移规律行肺叶特异性的淋巴结清扫 (Lobe-specific nodal dissection) 可缩小手术范围，虽然这一特殊术式仍没有形成共识，但和 一刀切的完全性淋巴结清扫相比可能具有一定优势。此外，回顾性分析显示， 在 T1 和 T2肺癌，腺癌较鳞癌更容易出现纵隔淋巴结转移。
对于小于 2cm 且未累 及脏层胸膜的外周型鳞癌，出现淋巴结转移的几率很小。Asamura 等研究提示， 在肿瘤直径2cm 鳞癌患者或术中肺门淋巴结冰冻切片无转移的患者，淋巴结清 扫术是可以避免的。
结合分化好的腺癌亚型，如 AIS,MIA 和 LPA 可更好的预测转移规律。Kondo 等的研究显示，肿瘤长径1cm 周围型腺癌且为 Noguchi 小肺癌病理分型 A/B 型（相当于 AAH-AIS-MIA-LPA），其分化较好，预后佳，这类临床分期为 Ia 期的患 者可考虑楔形切除术和肺叶特异性的淋巴结切除，只要手术中冰冻切缘和叶特异性淋巴结阴性，可能避免更大淋巴结清扫范围。
Matsuguma 等的研究显示，影像 学上为 GGO＞50% 和病理贴壁样生长为主的肿瘤，淋巴结转移或淋巴管侵犯可能 性极低，研究显示这类患者适合缩小手术范围。
新的淋巴结清扫术已被提议用于早期 NSCLC，包括由欧洲胸外科协会 (ESTS) 提出的特定肺叶的淋巴结清扫术和由 ACOSOG 提出的淋巴结系统采样。
因为肺癌筛查项目的比例不断增加，IASLC/ATS/ERS 制订的腺癌分类也带给我们许多新启 示，正如 Van Schill 等报告，亚肺叶切除和淋巴结采样后，AIS 和 MIA 的 5 年无 病生存期可达到 100%。因此，如何选择亚肺叶或肺叶切除的患者以及选择性淋 巴结采样就变得至关重要。
总体而言，对于缩小肺癌淋巴结清扫术范围的需求不如乳腺癌和恶性黑色素 瘤迫切，因为后两者的手术均对功能和生活质量产生直接影响。虽然至今没有证 据显示淋巴结广泛清扫增加并发症及对肺癌术后患者生存质量带来明显影响，但
这并不意味着在不需要尝试选择性淋巴结清扫。小肺癌的手术范围仍然需要我们 进一步探索，在切除和保留之间找到 的平衡点，达到治疗效果和生 存质量的优化。
三、总结
对于直径小于 2cm 的肺癌，Kodama 等发表的前瞻性个体化肺癌外科分类处 理策略值得我们借鉴和思考，该研究纳入 HRCT 直径小于 2cm 的肺部 SPN，影像 学无肺门纵隔淋巴结转移，随着直径的增大和实性成分的增加而逐步增大手术切 除范围的策略：
对于小于 1cm 和纯 GGO 病灶采取观察随访，如果观察过程中出现肿瘤增大或者密度增高，则行亚肺叶切除或者肺叶切除，如果切缘阳性或者淋巴结冰冻阳性，则改肺叶切除加系统性淋巴结清扫；
对于 11-15mm 的部分实性 GGO，行肺段切除和淋巴结采样，如果切缘阳 性或者淋巴结冰冻阳性，则改肺叶切除加系统性淋巴结清扫；
对于 11-15mm 实性病灶或者 16-20mm 部分实性 GGO，行肺段切除和淋 巴结清扫，如果切缘阳性或者淋巴结冰冻阳性，则改肺叶切除加系统性 淋巴结清扫；
对于 16-20mm 实性病灶，行肺叶切除加系统性淋巴结清扫。该策略中， 限制性切除的 DFS 和 OS 仍显著优于肺叶切除，提示 GGO- 肺腺癌最主要的预后因素仍然是肿瘤本身的生物学特性，由此推荐个体化的切除策略。
四、 推荐观点
影像学 10mm 以下接近 100% 纯 GGO 病变，考虑为 AIS 或者 MIA 建议 CT 随 访，而不是立即手术摘除。
肺叶切除是早期肺癌的标准手术方式，AIS-MIA-LPA 可考虑亚肺叶切除，但仍 期待前瞻性临床研究所提供的术后复发率。
目前准确术中分期至少需进行基于肺叶特异性的淋巴结清扫，对于高比例
GGO 的特殊亚组 [cT1-2N0 或非肺门 N1]，系统性淋巴结采样比系统性淋巴 结清扫更为合适。
对于 AIS 和 MIA，淋巴结采样和清扫可能并不需要，但仍缺乏随机对照研究 证实，目前可以针对高龄，肺功能临界值，合并疾病多的患者进行选择性应用。
术中冰冻评估肺部结节浸润成分和亚肺叶切除后切缘情况的准确性需进一 步考证，术中冰冻检查的流程需要进一步规范化从而更好地指导术中决策。
目前，新分类的外科推荐中，对于某些肺癌患者，亚肺叶切除和选择性淋巴 结切除的地位仍未完全确立，只是让我们看到了一种趋势。任何一种治疗理念的更新都要经历一个相对漫长的过程。
这需要 PET/ 纵隔镜 /EBUS 等术前精确分期手 段的普及、术中冰冻评估肺癌原发灶、区域淋巴结和切缘水平的进一步提高，我 们也期待更多的前瞻性随机对照研究提供证据，以更好的指导术中个体化决策。 肺腺癌新分类见证了肺癌外科切除范围观念从经验到循证再到个体化这一否定 之否定的螺旋式上升过程。
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